新药研发的鱿鱼游戏：陷入同质化竞争，谁能站到金字塔顶？
2021-11-22
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最近很火的《鱿鱼游戏》，让大多数人明白：这个世上，只有极少数的人和事物，可以上升到高层。11月10日，CDE发布了《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》（以下简称“《报告》”），该《报告》根据2020年度登记的药物临床试验信息，从申办者类型、药物类型、试验品种、适应症、试验分期、特殊人群试验、临床试验的组长单位、启动耗时和完成情况等角度对临床试验的整体进展、主要特点、变化趋势和突出问题等进行汇总、梳理和分析，给我们带来了一些国内创新药研发的启示。自2015年以来，得益于政策推动、资本助力、接轨国际、人才回流和需求扩大等因素，我国医药产业呈现出一派繁荣盛景，尤其是新药研发，从数据来看其良好生态业已形成。《报告》显示：2020年度共登记临床试验2602项，较2019年总体增长9.1%（2386项）。其中，新药临床试验占比高达57%（1473项）。图片：CDE《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》从申办者类型来看，国内企业高达78%（1142家），一改过往“创新能力薄弱，低价仿制药成为中国药企赖以谋生的主要策略”。这要得益于药品审评政策（国务院44号、中办国办42号文件）和改革的持续，药品审评制度改革不断深化，以及系列创新政策对药品审评审批的加速推进。使我国的创新药研发与国外的水准逐渐靠拢，中国的制药工业正经历“Me-too——>Me-better——>Best-in-class——>First-in-class”的过渡和突破。图片：CDE《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》尽管药企创新药的临床申请大爆炸，但大部分都处于I期临床试验阶段，《报告》显示2020年有643项（43.7%）的新药处于早期临床。其次为III期和II期，占比分别为359项（24.4%）和293项（19.9%）。39项（2.6%）IV期临床试验中仅有4项为真实世界研究。经济学原理一直告诉我们的真相是：能站上金字塔尖的毕竟是少数。图片：CDE《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》
《报告》还为我们揭示一个现象：治疗领域蜂拥在同一个竞争激烈的赛道，是跟踪仿制情节严重的表现。化学药适应症主要以抗肿瘤药物为主，占总体的42.1%，其次为抗感染药物（10.1%）；生物制品的治疗领域同样以抗肿瘤药物为主，占比高达47.3%，其次为预防性疫苗（13.9%）。TOP10靶点中有9个靶点的药物适应症集中在同一领域，其中7个靶点对应的药物品种的适应症超过90%，集中在抗肿瘤领域。图片：CDE《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》图片：CDE《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》图片：CDE《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》靶点江湖的竞争则更为激烈，最典型的就是PD-1，临床试验数量近100项。截至今年11月，仅有6款国产PD-1获批上市，以及3款处于报产阶段。生物药里PD-1内卷，细胞疗法里则是CD19内卷。国内热门靶点拥挤，一个原因是新生代药企搭建的大多为平台架构，乾坤未定，谁都有可能成为Biopharma和Bigpharma。图片：CDE《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》图片：CDE《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》近年来，国内创新药大多采用Fast-follow策略，即国外出什么新药，国内迅速follow，研发相同靶点和作用机制的药。渐进式创新策略确实推动了从仿制药向创新药的转型，由于Me-too类和Me-better类陆续上市，国民能用较低的钱吃上新药；另一方面，这是条研发成本较低、成功率较高的商业化生存之道。然而研发扎堆、同质化导致的直接结果是，我国的药物创新依然集中在少数几个治疗领域，对抗肿瘤、内分泌系统和消化系统以外的治疗领域探索不足。治疗领域和靶点都如此拥挤，更不用说临床试验患者有多难招募了，毕竟连实验室的猴子都涨了价。《报告》显示：在1473项临床试验中，已登记国内首例知情同意得有1203项（81.7%）。临床试验启动的平均耗时23.4个月，当相于两年。图片：CDE《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》临床试验获批后6个月内（<6个月）启动受试者招募比例为24.9%，1年内（<12个月）启动招募比例为45.4%，连一半的招募量都没达到；按临床试验批件3年有效期统计，约有80.2%的临床试验在批件效期内启动受试者招募，其实换个角度来看，有近20%的临床试验在3年内“没有然后”。难怪人福药业在11月12日发布公告终止ALK抑制剂（针对非小细胞癌的临床，原因是I期临床招募不到足够的入组患者。图片：CDE《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》类似的情况也体现在泽璟制药的多纳非尼（针对小分子肝癌靶向药索拉非尼的氘代化合物）上，2013年开始临床试验，直到2021年6月才获批，导致同类产品蓝海市场变成了红海，甚至有被当前获批的PD-1/PD-L1产品取代的可能。不同的企业在临床推进能力上不同，临床推进的速度和效率与临床团队人员的构成、执行经验、专业素养、资源调动能力、以及CRO公司的管理能力密切相关，能做到快速推进临床节奏的是少部分。这在仿制药年代，并没有多少区别，可是在创新药时代，任何一个环节的“慢半拍”都可能改变一款药、或是一家公司的预期，改变投资者对前沿风险领域的考量和顾虑。竞争激烈，赛道拥挤，靶点扎堆，临床拖沓……在这样的背景下，国产创新药的发展想要破圈，就必须要走新路。可是在创新机制的驱动下，中国的制药企业是否还需要这么多？毕竟美国的制药生产企业只有500家。新药的研发要以临床需求为导向，以满足未被满足的临床需求为主。头部企业在进行商业化时需要有全球视野，海外授权、开展全球多中心临床试验、瞄准国际化，才能走得更长远。而当“走出去”成为众多药企的选择时，出海就需要面临临床试验和巨额费用的压力，因为处于头部企业的是少数，更多的企业是被并购、被收购，前提还得是有自身的价值，比如me-only关键技术，或及时调整业务，做强做精其他的渠道等。国内新药研发热情空前高涨，这是时代赋予制药行业的好机遇，因为创新药终究是医药医疗行业最宽广、最重量级的赛道，当前的激烈竞争促使自我调整、分化分层，从而形成一个复杂而健康的生态系统。
万物皆有裂痕，那是光照进来的地方，譬如，11月19日CDE官网发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，即是对《报告》中提到的这些问题的解决有了进一步明确。因此，我们要始终相信“小问题”会推动我们不断前行！如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001 
