当前，肿瘤的治疗已经进入了精准医疗时代，在精准检测前提下，靶向治疗和免疫治疗的应用已经成为学界共识，而抗血管生成药物的使用更是临床常用的治疗手段。2021年10月23日，“2021AWE肺癌网络直通车”会议于线上开幕。在肺癌靶向治疗专场，广东省人民医院涂海燕教授分享了早中晚期奥希替尼治疗新进展，为奥希替尼的临床实践提供了指导和思路。
从化疗到精准靶向治疗，非小细胞肺癌（NSCLC）的辅助治疗经历了漫长的探索之路。含铂辅助化疗一直是早中期NSCLC患者的标准治疗方案，研究显示患者5年生存获益仅为5%。EGFR靶向治疗已经彻底改变EGFR突变晚期NSCLC治疗的局面，显著延长了患者的总生存期，那么EGFR靶向治疗能否用于早期患者手术后的辅助治疗呢？ADJUVANT研究首次证实了EGFR-TKI能够为EGFR突变早期NSCLC辅助治疗带来获益，为阐明EGFR-TKI在早期NSCLC的地位提供了高级别循证医学证据。
ADAURA研究是一项探索三代EGFR-TKI奥希替尼辅助治疗经完全手术切除的IB-IIIA期EGFR突变阳性 NSCLC患者的III期双盲临床研究。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的ADAURA研究结果显示，奥希替尼辅助治疗完全切除的II-IIIA期EGFR突变阳性NSCLC患者，可以降低83%的疾病复发或死亡风险，合并IB期患者进行分析之后，降低复发风险达80%。2020年世界肺癌大会（WCLC）上ADAURA研究公布的最新数据显示，对于ⅠB-IIIA期患者，无论既往是否使用辅助化疗，均观察到后续继续使用辅助奥希替尼有显著的无病生存期（DFS）获益。ADAURA研究作为一项全球范围内开展的临床试验，为肺癌术后辅助治疗标准带来革命性的改变。基于ADAURA研究结果，奥希替尼成为首个纳入NCCN 指南推荐的肺癌辅助靶向治疗药物，用于IB-IIIB（T3N2）期（基于 AJCC 第 8 版分期）R0 切除EGFR突变NSCLC患者术后辅助治疗。
目前正在进行的III期NeoADAURA研究旨在探索奥希替尼单药或联合化疗作为新辅助治疗用于可切除EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性。NeoADAURA研究的设计思路与既往研究有所不同，而且将新辅助治疗时间定为9周，主要研究终点为主要病理学缓解(MPR)，让我们拭目以待。
此外，对于不可切除的局部晚期（III期）NSCLC患者，根治性同步放化疗一直是标准治疗方案，PACIFIC研究开启了放化疗+免疫维持的治疗新模式，但对于EGFR突变阳性的不可切除局部晚期NSCLC患者，目前仍被视为不适合免疫治疗的群体，需要寻找新的治疗优化出路。III期LAURA研究正在评估奥希替尼作为维持治疗在含铂根治放化疗后未出现进展的不可切除局部晚期EGFR突变阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。
FLAURA研究奠定了三代EGFR-TKI奥希替尼在晚期EGFR突变阳性NSCLC一线治疗中的新地位，无论是无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）还是中枢神经系统（CNS）-PFS均获得了阳性结果，国内外指南一致推荐奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC。
2021 世界肺癌大会（WCLC）上公布的一项真实世界研究结果显示，美国EGFR突变阳性局部晚期或转移性NSCLC患者一线接受奥希替尼治疗，中位随访时间9.6个月时，中位至下一次治疗或死亡时间（rwTTNTD）为17.9个月，中位至治疗中断时间（rwTTD）为17.2个月，该研究结果支持奥希替尼在真实世界人群中应用的有效性。
为了推进奥希替尼在中国落地，进一步开展了FLAURA中国队列研究，评估奥希替尼在中国人群中的疗效和安全性数据，以及与全球数据的一致性。结果显示，FLAURA研究中国队列与全球队列的PFS及OS获益趋势一致，但是奥希替尼和标准EGFR-TKI治疗的中位OS数据均略短于FLAURA全球数据，可能与中国队列人群的疾病负担更重有关。
既往研究显示，不论一线二线三线EGFRTKI，L858R突变亚组疗效总体劣于19Del突变亚组。
广东省人民医院周清教授团队正在开展一项FLAIR研究，旨在评估奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗晚期EGFR外显子21L858R突变NSCLC的疗效和安全性。
FLAURA2是一项全球多中心、随机III期临床试验，预计入组556例携带EGFR del19或L858R突变的初治局部晚期或转移性NSCLC患者，旨在评估奥希替尼联合铂类/培美曲塞一线治疗的疗效和安全性。该研究在随机分组前有一个安全性导入阶段，用以评估临床方案的安全性和耐受性。30例晚期肺腺癌患者接受了奥希替尼联合培美曲塞/铂类的一线治疗，其中卡铂和顺铂各15例。结果显示，奥希替尼联合培美曲塞/铂类一线治疗方案耐受性良好，未发现新的安全性事件。多数不良反应轻度可管理，与相应治疗已知的安全谱一致。这些结果支持这一联合方案在FLAURA2 III期随机化研究阶段进一步评估。
奥希替尼的获得性耐药大致可分为：EGFR依赖性耐药和非EGFR依赖性耐药机制。EGFR依赖性耐药机制包含仍保留T790m突变的EGFR突变；非EGFR依赖性耐药机制包含：MET扩增（19%），细胞周期基因改变（12%）、 HER2扩增（5%）、PIK3CA（5%）、RASMAPK通路激活、癌基因融合（4%）及BRAF V600E（3%）、基因表型转等许多复杂机制。
NCCN指南推荐对于无症状、脑转移、寡转移的患者，可以继续奥希替尼+局部治疗；对于多发转移的患者，采用系统治疗。2021 WCLC会议上报道的一项回顾性分析显示，接受奥希替尼治疗软脑膜转移进展后的EGFR突变NSCLC患者，基于脑脊液cfDNA的匹配疗法可能会带来治疗益处，尤其是那些具有药物靶点的患者，而继续采用奥希替尼强化治疗可能会延长软脑膜转移患者的生存期。
MET扩增是导致EGFR-TKIs耐药的重要旁路机制之一，TATTON研究评估了奥希替尼联合赛沃替尼在EGFR-TKI治疗进展后合并MET扩增患者中的疗效和安全性。结果显示，接受一代/二代EGFR-TKI治疗患者的客观缓解率（ORR）可达64.7%-66.7%，中位PFS为9-11个月；接受第三代TKI治疗后进展的患者，ORR也有33.3%，中位PFS为5.5个月，赛沃替尼+奥希替尼方案的抗肿瘤活性和安全性均得到认可。
ORCHARD研究是一项生物标志物指导的多组、多治疗方案临床II期研究，奥希替尼一线治疗后耐药的患者，根据二代测序（NGS）提示的结果被分入不同治疗组，2021 ESMO会议上公布了MET基因变异组的疗效数据，17例患者全部为检出MET扩增，接受奥希替尼80 mg QD+赛沃替尼300/600 mg QD治疗。结果表明，奥希替尼联合赛沃替尼在晚期一线奥希替尼治疗进展后伴MET改变的患者中显示出初步活性，并且安全性可耐受，与药物已知的安全谱一致。SAVANNAH研究正在进一步探索这一联合方案的有效性。
MET抑制剂联合EGFR-TKI治疗EGFR-TKI耐药研究汇总
HER2基因扩增是EGFR-TKI的获得性耐药机制之一。DESTINY-Lung01研究显示，新型HER2抗体偶联药物(ADC)DS-8021(Trastuzumab deruxtecan)对于既往接受过治疗的HER2突变的NSCLC患者有强大而持久的抗肿瘤活性。
83%的NSCLC患者有表达HER3，而EGFR突变患者的HER3蛋白表达水平相对EGFR野生患者更高。HER3抗体偶联体药物Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）治疗EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC的研究结果显示，ORR可以达到39%，疾病控制率（DCR）达72%，中位缓解持续时间（DOR）为6.9个月，中位PFS为8.2个月，中位OS未成熟。其中44例奥希替尼耐药且接受过含铂化疗的患者，ORR为39%，DCR达68%，中位DOR为7.0个月，中位PFS为8.2个月，中位OS未成熟。
无论基因组突变状态如何，TROP2在NSCLC中高表达，且与不良预后有关。Dato-DXd是一款靶向TROP2的ADC，其I期TROPION-Pan Tumor01研究初步结果显示，Dato-DXd在EGFR突变患者（包括奥希替尼治疗后）和其他AGAs患者中观察到临床活性。
在奥希替尼治疗疾病进展后与单独化疗相比，在化疗的基础上联合使用奥希替尼或许可以获益，尤其是对于CNS转移稳定的患者。COMPEL研究正在评估化疗联合/部联合奥希替尼用于奥希替尼一线治疗后病情进展（非CNS进展）EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。
在新药层出不穷的背景下，围绕奥希替尼耐药机制及处理已成为研究热点，明确耐药机制是探寻耐药应对策略的基础。
