单胺类神经递质参与了认知、情绪、意志行为等一系列生理现象的调控，并与焦虑的临床表现有关。作用于组胺、5-HT、NE、DA能受体的精神药物往往在焦虑的治疗中扮演着重要的角色。

然而，「焦虑」是一组体征及症状的组合，患者临床表现各异，从急骤短暂的惊恐发作（部分由肾上腺素/NE介导），到可能持续终生的强迫观念及强迫行为（部分由多巴胺介导，并受5-HT能影响）。区分焦虑障碍背后的生物化学机制是实现个体化治疗的关键。

以下简要介绍5-HT介导的焦虑（serotonin-mediated anxiety）的识别及治疗。

临床医生对以下两个学术观点相当熟悉：1. SSRIs可升高突触5-HT浓度；2. SSRIs可以改善焦虑。这两点似乎指向了一个结论——焦虑与5-HT不足有关。

事实上，5-HT的效应呈浓度依赖性及二相性（biphasic）；换言之，针对同一类受体，突触5-HT的浓度决定了下游受体效应的性质。例如，动物研究显示，低浓度5-HT激动5-HT受体可导致冠脉收缩，而高浓度却会导致冠脉扩张；与之类似，低剂量曲唑酮阻断5-HT受体可促发攻击行为，而高剂量却具有抗攻击效应。类似的二相效应会导致药物产生不同的效应，包括减轻或加重焦虑。

当突触5-HT浓度过高或5-HT受体被过度刺激时，5-HT介导的焦虑即可发生。这种现象常见于那些遗传因素导致突触5-HT浓度天生较高（事实上与5-HT转运体基因型有关）、使用SSRI治疗后5-HT浓度升高、近期经历应激的个体，但并非所有患者同时拥有上述三个特征。

临床常见的一类现象是，SSRIs治疗早期，一些患者感觉良好，但另一些患者会出现激越或焦虑的加重。后一种情况尤其常见于那些携带5-HT转运体短等位基因者——这些人的5-HT转运能力下降，突触5-HT稳态水平升高，更容易发生5-HT介导的焦虑。

与其他递质介导的焦虑相比，5-HT介导的焦虑最主要的特征在于缺乏运动系统的参与。

多项动物研究显示，外源性增加5-HT对大鼠的运动水平无显著影响。与之形成对比的是，DA与运动的关系却相当密切，如多巴胺耗竭是帕金森病运动障碍的重要特征，而DA能过剩则可导致重复刻板运动，如迟发性运动障碍及亨廷顿舞蹈病患者。

就临床表现而言，以5-HT介导焦虑为主的患者通常无显著的运动症状。例如，这些患者通常看上去还算「平静」，并无明显坐立不安的外在表现，不会来回踱步，肌张力也不高。相反，这些患者常常诉说一种内在的躁动不安，或一种「消极的内在能量」。他们可能会用这样的表述：「我感觉自己要从身体里蹦出来了。」这种情况主要发生在环境应激因素+药物治疗/遗传因素的背景下。

抗抑郁药通常被视为焦虑的一线治疗，如SNRI、SSRI等；喹硫平、加巴喷丁、普瑞巴林等可作为焦虑的二线治疗。然而，医生需要认识到，并非所有焦虑患者都同时存在显著的精神及躯体焦虑，其中一部分患者的焦虑主要体现为内在躁动而非外在表现；这些患者的焦虑可能由5-HT介导，而SSRIs及SNRIs治疗可能加重他们的焦虑。

阻断5-HT受体或停用SSRIs（如果情况允许）几乎总能缓解5-HT介导的焦虑，其中前者起效较快，后者起效相对较慢。例如，低剂量阿塞那平可阻断5-HT2C（Ki = 0.03 nM）、5-HT2A（Ki = 0.07 nM）、5-HT7（Ki = 0.11 nM）、5-HT2B（Ki = 0.18 nM）及5-HT6（Ki = 0.25 nM）受体，且舌下给药时血药浓度可在10分钟内达峰，效果往往立竿见影。

然而，阿塞那平的抗焦虑效应仅限于5-HT介导的焦虑患者，包括携带5-HT转运体短等位基因的个体，似乎并不能改善精神分裂症或边缘型人格障碍患者的焦虑症状。这一点与另一种常用的平类药物喹硫平（可作为广泛性焦虑障碍的增效治疗药物）不同，提示焦虑背后生化机制的复杂性。

信源：Sara R. Abell, MD  Rif S. El-Mallakh, MD. Serotonin-mediated anxiety: How to recognize and treat it. Current Psychiatry. 2021 November;20(11):37-40 | doi: 10.12788/cp.0168

点击「阅读原文」可查看及检索历史文章。