刘继红教授:贝伐珠单抗的可持续发展之路妇瘤中的临床实践
2021-12-25
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卵巢癌和宫颈癌是常见的女性生殖系统肿瘤,严重威胁着女性生命健康。但随着医疗水平提升和治疗手段不断革新,肿瘤越来越趋向“慢病管理”。抗血管生成药物贝伐珠单抗早于2010年在国内上市,2021年11月19日,国家药品监督管理局又批准了贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线治疗,以及联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗。这次卵巢癌和宫颈癌两项适应证的正式批准为妇瘤患者带来了福音。对此,医脉通诚邀中山大学肿瘤防治中心妇科刘继红教授全面解析贝伐珠单抗在妇瘤中的规范化治疗及未来发展趋势。











医脉通:安维汀®(贝伐珠单抗注射液)在国内上市多年,临床应用广泛,您作为中国抗癌协会妇瘤专委会的候任主委,在妇瘤领域有着丰富的临床经验,也参与过多项大型临床研究,此次贝伐珠单抗正式获批了卵巢癌和宫颈癌两大适应证,请您谈谈两项适应证的临床价值以及对妇瘤患者的意义如何?


刘继红教授

贝伐珠单抗在国内外已上市多年,且卵巢癌和宫颈癌的适应证在国外早已获批,国内11月19日刚刚获批。这对于我们妇瘤医生和患者都是一个利好的消息。因为多年来我们一直在探索治疗妇科恶性肿瘤的新药和方法,特别是针对复发的卵巢癌和宫颈癌,但通常仅能够改善患者无进展生存期(PFS),很难改善总生存期(OS)。贝伐珠单抗在2014年通过一项前瞻性随机对照研究GOG2401证实,化疗联合贝伐珠单抗能显著改善复发宫颈癌患者的OS,使患者达到真正获益。这次中国批准了卵巢癌和宫颈癌适应证,将更有利于贝伐珠单抗的临床应用,妇科医生也多了一种治疗“武器”,意义非常重大。


医脉通:被称为“妇癌之王”的卵巢癌现在已经迈入全程化管理时代,从一线化疗到维持治疗,再到复发后的综合治疗,请谈下如何排兵布阵才能使患者受益更多?以及贝伐珠单抗在卵巢癌中的治疗地位如何?


刘继红教授

70%的卵巢癌患者在确诊时已是晚期,晚期患者的特点是容易反复复发,治疗周期长,因此全程管理规划十分重要。对于贝伐单抗在全程管理中的排兵布阵,从FDA批准的适应证以及从国内外权威指南来看卵巢癌一线治疗、二线治疗铂敏感铂耐药复发的全程都有推荐贝伐单抗BRCA野生型患者也推伐珠单抗作为维持治疗什么应用最佳呢?每位医生都有一些自己观点和验。


在卵巢癌一线治疗时,有两种情况我个人会考虑应用。一种是晚期病人在初始减瘤手术时有明显的残留病灶,特别是难以切除的大块残留病灶,这种情况会考虑在术后一线化疗时加贝伐珠单抗。另一种情况是病人分期比IIIC期更晚,比如IVA期,甚至是IVB期,对这些患者在术后也会考虑加用贝伐珠单抗。而在复发卵巢癌中,如果是铂耐药患者,依据以往前瞻性和回顾性研究,贝伐珠单抗可以显著改善铂耐药患者的PFS和有效率(ORR),因此我会考虑首选贝伐珠单抗。如果是铂敏感患者,通常会先给予以铂为基础的化疗,在治疗过程中,再根据患者情况(化疗后残留情况、病灶缩小情况、是否再接受二次手术等)选择是否加用贝伐珠单抗。在维持治疗中,是否应用贝伐珠单抗要根据患者在一线化疗或二线化疗中是否应用了贝伐珠单抗,另外还要结合患者HRD和BRCA检测情况全面考虑。


医脉通:我国宫颈癌的发病率和死亡率均高于卵巢癌,宫颈癌治疗方法有传统的手术、放疗和化疗,现在逐渐开始应用靶向治疗和免疫治疗,请谈下靶向治疗和免疫治疗在宫颈癌的治疗进展?以及未来的探索方向有哪些?


刘继红教授

在我国和一些其他发展中国家,宫颈癌依然是发病率最高的妇科恶性肿瘤,疾病负担较重。多数宫颈癌患者诊断时为早期,但早期病人也会复发,复发后的治疗更加棘手,难以治愈。复发后的手术治疗适用于中央型复发,且经常涉及盆腔脏器廓清手术,创伤性大。靶向治疗和免疫治疗的发展使宫颈癌患者有了更多治疗选择。GOG240研究1为复发宫颈癌的治疗方案提供了证据支持,影响深远。该试验采用随机分组的原则,将患者按照1:1:1:1的比例进行分配,顺铂(50 mg/m2,D1或D2)加紫杉醇(135mg/m2或175mg/m2,D1)方案或拓扑替康(0.75mg/m2,D1–3)加紫杉醇(175mg/m2,D1)方案,联合或不联合贝伐珠单抗(15 mg/kg,D1)。结果显示无论是否含铂,加贝伐珠单抗的患者总生存更长(16.8个月 vs 13.3个月,p=0.007)。因此我认为贝伐珠单抗是能改善妇科恶性肿瘤总生存期的靶向药物,并且不需要检测生物标记物,对于复发宫颈癌来讲,是非常值得我们首选的药物。

2021年10月,基于KEYNOTE-826研究2,美国FDA又批准了帕博利珠单抗联合化疗,加或不加贝伐珠单抗,用于治疗复发或转移性宫颈癌,这是第二个能够改善复发宫颈癌OS的治疗方案。


未来,我们应该更多地探索如何将靶向治疗、免疫治疗与化疗药物、放射治疗、手术治疗结合起来,提高晚期和复发宫颈癌的治疗效果,改善患者生存,这对宫颈癌治疗具有重要意义。


医脉通:请谈谈您对贝伐珠单抗在妇瘤的未来治疗中还有哪些展望?


刘继红教授

在卵巢癌中,特别是复发卵巢癌,治疗方向可以考虑贝伐珠单抗与其它靶向药物的联合,如PARP抑制剂或其他靶点抑制剂,进一步探索“去化疗”的治疗方法。在宫颈癌中,我认为贝伐珠单抗联合免疫治疗是我们更重要的探索方向,甚至可以把贝伐珠单抗、免疫治疗推向初治的晚期宫颈癌,特别是针对有远处转移的转移性宫颈癌患者。另外,子宫内膜癌是妇科肿瘤的第三大恶性肿瘤,现在子宫内膜癌的发病率呈上升趋势,贝伐珠单抗在复发以及特殊类型子宫内膜癌(如浆液性癌)中的研究值得探索,是否这类患者的治疗也可以像卵巢癌一样探索“去化疗”呢?


由于妇瘤适应证未获批医保、费用问题以及医生对药物认识不足等多方面原因,贝伐珠单抗在我国应用仍相对不足。现在卵巢癌和宫颈癌适应证正式获批,未来可能进入医保,对患者来说,应用将更加方便。另外贝伐珠单抗的毒性较小,病人主观感觉到的恶心呕吐、脱发等副作用的发生率很小,这是贝伐珠单抗临床应用的优势。在未来,希望能看到贝伐珠单抗在疗效和毒性方面的更多研究和经验,也希望大家重视贝伐珠单抗,一起开展相关临床研究,为患者的治疗提供更多高级别的循证医学证据。








刘继红 教授

  • 中山大学肿瘤防治中心妇科主任医师,医学博士,博士生导师

  • 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会(CGCS)候任主任委员

  • 中华医学会妇科肿瘤学分会(CSGO)副主任委员

  • 中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会(CSCCP)副主任委员

  • 中国医师协会妇产科医师分会常务委员

  • 中国研究型医院学会妇科肿瘤专业委员会副主任委员

  • 广东省医学会妇科肿瘤学分会主任委员

  • 广东省医学会妇产科学分会名誉主任委员、妇科肿瘤学组组长

  • 广东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员

  • 南方肿瘤临床研究协会妇科肿瘤分子诊疗专业委员会(GOMTB)主任委员

  • 粤港澳大湾区妇产科医师联盟副主任


参考文献:

1. Prof Krishnansu S Tewari, Michael W Sill, Richard T Penson, et al.Bevacizumab for advanced cervical cancer: final overall survival and adverse event analysis of a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial (Gynecologic Oncology Group 240). Lancet.27 July 2017.

2. Colombo N et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer: randomized, double-blind, phase 3 KEYNOTE-826 study. ESMO Congress 2021, Abstract LBA2