EAU指南新增推荐 | 肾癌术后首个免疫辅助治疗：有你不得不知的4+5点原因
2021-12-26
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日前，EAU指南新增治疗推荐：帕博利珠单抗推荐用于高危（根据研究定义）可手术肾透明细胞癌（ccRCC）辅助治疗。
免疫检查点抑制剂 (ICI)治疗恶性肿瘤，旨在恢复并增强机体对肿瘤细胞的免疫反应。目前研究显示，免疫治疗在晚期肾细胞癌（RCC）中显示出令人印象深刻的疗效。有多项关于免疫辅助治疗的 III期随机试验正在进行中，KEYNOTE-564研究首次报告了研究结果。一项关于VEGFR抑制剂辅助治疗的Meta分析显示，VEGFR抑制剂并没有明确的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）获益。EAU指南并未推荐，欧洲药品管理局（EMA）也未批准VEGFR抑制剂用于肾癌辅助治疗。III期KEYNOTE-564研究是肾癌辅助治疗领域显示出DFS阳性结果（主要终点）的首个免疫辅助治疗研究。该研究评估了帕博利珠单抗 vs 安慰剂用于999例中危（pT2，4级或肉瘤样分化，N0 M0；或 pT3，任何级别，N0，M0）或高危（pT4，任何级别，N0 M0；或任何pT，任何级别，或N + M0）或M1 NED（原发性肿瘤+软组织转移灶完全切除1年内无病灶证据）患者的疗效。结果显示，中位随访24.1个月时，与安慰剂相比，帕博利珠单抗显著延长患者DFS（研究者评估）（HR=0.68，P=0.001）。预计帕博利珠单抗组和安慰剂组的2年DFS率分别为77%和68%。各亚组均显示出DFS获益，包括手术后 M1 NED的患者（n = 58 [6%]）。帕博利珠单抗组显示出非统计学意义的OS获益趋势（HR=0.54，95% CI 0.30–0.96，P=0.0164）。因随访时间短，OS事件发生很少，帕博利珠单抗组和安慰剂组的2年OS 率分别为97%和94%。帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有32%和18%患者发生 3~5级全因不良事件。使用改良GRADE 方法评估证据质量和推荐强度后，EAU RCC 指南专家组达成共识并推荐（弱）：帕博利珠单抗推荐用于高危（根据研究定义）可手术ccRCC患者的辅助治疗（至少最终 OS 数据可用之后）。EAU 指南既往没有推荐舒尼替尼用于辅助治疗（DFS阳性结果），但专家组仍推荐帕博利珠单抗辅助治疗。1. 免疫检查点抑制剂与VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 具有不同的作用机制，免疫检查点抑制剂在PD-1未选择的转移性患者中，可显示16%的完全缓解率。2. 尽管 OS 数据不成熟（早期 OS 趋势主要因M1人群因素导致），但专家组不能排除研究结果将显示OS获益。而关于舒尼替尼辅助治疗的STRAC研究情况并非如此。3. 与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗的耐受性更好。与安慰剂相比，帕博利珠单抗并不会导致生活质量下降。4. 多个VEGFR抑制剂辅助治疗研究未能显示出舒尼替尼或其他VEGFR抑制剂的DFS获益，而导致Meta分析为阴性结果。专家组考虑到以下注意事项，因此给出了治疗建议的弱推荐：
1. 通过手术治愈的很大一部分患者可能会接受不必要的或有害的治疗。2. 帕博利珠单抗耐受性可接受，但3~5级不良事件比安慰剂组高出14.7%（32.4% vs 17.7%）。约18%患者因不良事件需要及早停止治疗。内分泌相关不良事件可能需要终生治疗。3. 其他免疫检查点抑制剂研究尚未公布结果，无法用于Meta分析。基于原始设计，专家组认为需要对试验进行评估，其中包括一小部分接受完全转移瘤切除术的患者（试验组为 6%，安慰剂组为 6%）。KEYNOTE-564研究中，初诊后M1 NED 队列患者在 1 年内接受了转移瘤切除术。治愈性手术后复发的异时性时间间隔<1年是不良预后因素，而免疫联合全身治疗在晚期患者中的疗效优于手术。此外，TKI类辅助治疗研究显示，转移灶切除术后辅助治疗不显示DFS或OS获益。手术后辅助帕博利珠单抗的结果因此变得难以解释（由于这个小亚组）。虽然DFS HR 为 0.29，支持M1患者切除术至NED后使用帕博利珠单抗，转移灶切除术后亚临床病灶但进展性疾病患者可从帕博利珠单抗辅助全身治疗中获益。但基于目前的数据，不能得出结论：对于寡进展性疾病患者，初诊1年内行转移灶切除术+后续帕博利珠单抗辅助治疗优于观察和进展后接受一线双免疫联合治疗。TKI时代的研究数据显示，在需要全身治疗之前，对转移性疾病复发患者观察的中位时间长达 16 个月，而且这种做法在真实世界中很常见(30%)。另外，与全身治疗相比，转移灶切除术可能导致更差的预后，因为12个月内复发，同时（寡）转移性疾病可归类为国际转移性肾细胞癌联合数据库(IMDC)中危组。因此，专家组不鼓励这类人群初次手术后1年内行转移灶切除术+辅助治疗。应谨慎、认真评估疾病状态以排除快速进展患者。其他纳入M1 NED免疫辅助治疗的研究数据（包括IMmotion010），将进一步说明问题。J. Bedke, L. Albiges, U. Capitanio et al., 2021 Updated European Association of Urology Guidelines on the Use of AdjuvantPembrolizumab for Renal Cell Carcinoma, Eur Urol (2021), https://doi.org/10.1016/j.eururo.2021.11.022
