糖尿病是ASCVD的等危症

1991年Dzau和Braunwald共同发文提出了对心血管疾病预防和控制影响深远的心血管事件链理论。该理论认为，高血压、糖尿病及血脂异常作为可以被纠治的主要心血管危险因素，在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生和发展进程中，发挥着极其重要的作用。2001年，糖尿病已经被定义为冠心病等危症。越来越多的流行病学研究结果表明，糖尿病患者10年心血管死亡率达15.6%；而糖尿病+心肌梗死、或糖尿病+心肌梗死+脑血管疾病患者的10年心血管死亡风险分别进一步翻倍增高达32%和59.5%。同时，大量的临床研究结果显示，心血管疾病是糖尿病患者主要的转归结局，超过44%的糖尿病患者最终死于心血管疾病。因此，近30年来，临床医师和科学家一直在探索和寻找能够有效控制血糖水平并且能显著降低糖尿病患者心血管疾病发病和死亡的有效抗高血糖药物治疗策略。

在临床观察研究显示，与无糖尿病的冠心病患者相比，即使冠心病+糖尿病患者已经获得血糖水平的有效控制（＜7.0mmol/L），其不良心血管事件风险依然升高61%；而在冠心病患者的血糖水平异常升高（＞5.6mmol/L），其不良心血管事件风险即显著升高11%~78%。由此可见，即使轻微的血糖水平异常，均可显著恶化ASCVD患者的心血管预后。因此，相当长的一个时期里，临床专家认为对糖尿病患者，尤其是糖尿病+ASCVD患者，应采取积极的血糖控制策略，以期获得降低不良心血管事件风险的临床获益。

强化降糖治疗改善糖尿病患者的心血管预后：此路不通

自从1921年胰岛素问世以后，随着各种胰岛素制剂的上市，曾经的不治之症糖尿病已经在临床可以获得有效的血糖管理和控制。近六十年来，随着不同作用机制的口服降糖药物（如磺脲类、双胍类、α糖苷酶抑制剂、格列奈类、噻唑唍二酮类（TZD）、二肽基肽酶（DPP4）抑制剂）的相继问世，临床医师已经能够将糖尿病患者过高的血糖水平降低下来并长期维持在期望的水平，同时，不同降糖药物的组合使得强化降糖治疗成为可能。

当将血糖水平控制到＜10mmol/L或糖化血红蛋白（HbA1c）降至＜9.0%并能长期维持后，过高血糖水平引发的严重急性并发症如酮症酸中毒、高渗性昏迷的风险大幅度降低。而糖尿病相关的慢性并发症，包括ASCVD等大血管疾病、糖尿病肾病、糖尿病足和视网膜病变等微血管病变，以及糖尿病周围神经病变等均能严重影响患者生活质量，尤其是ASCVD常常危及患者生命，显著缩短患者寿命。

近30年来降糖治疗领域陆续开展了一系列临床试验，以探索不同强度降糖治疗策略对改善糖尿病患者心血管预后的影响。UKPDS研究提示，与饮食控制相比，胰岛素或磺脲类药物的降糖治疗将HbA1c降低至9.0%，能够显著降低微血管疾病风险达25%，与此同时，心肌梗死风险呈降低趋势。随后的强化降糖治疗临床试验中，VADT研究显示，与标准降糖治疗（HbA1c 8.0~8.9%）相比，强化降糖治疗（HbA1c＜7.0%）未见显著降低心血管疾病或死亡风险。ADVANCE研究显示，与常规降糖治疗（HbA1c 7.0~7.9%）相比，强化降糖治疗（HbA1c＜6.5%）并未带来显著的不良心血管事件风险和全因死亡风险的降低。而在ACCORD研究中，更加严格的强化降糖治疗（HbA1c＜6.0%）非但未能降低不良心血管事件风险，反而显著增加了心血管死亡和全因死亡风险，因此被迫提前终止。这些强化降糖治疗试验的事后分析结果一致提示，糖尿病患者接受降糖药物治疗后，发生低血糖反应者中，不良心血管事件风险和心血管原因死亡风险显著增高。ADVANCE研究中，与无低血糖反应者相比，严重低血糖者的心血管死亡和全因死亡分别增加2.27倍和2.79倍。真实视界的临床数据分析也印证了低血糖反应是糖尿病患者降糖治疗后发生不良心血管事件和任何原因死亡的主要影响因素。 

强化降糖此路不通。2008年ACCORD研究之后，糖尿病的强化降糖治疗策略探索戛然而止。

糖尿病患者降糖治疗的模式转变：药物选择优先

2010年已近，临床医学界业已公认，糖尿病患者的血糖水平绝非越低越好，降糖治疗的血糖目标水平应个体化确定。降糖治疗策略应将糖尿病患者的过高血糖水平降低到到适当的水平（HbA1c 6.5~9.0%）并长期维持。

强化降糖无益于糖尿病患者的心血管预后改善，那么，降糖药物选择便成为临床治疗的关键所在。胰岛素类及磺脲类、格列奈类等胰岛素促泌剂药物导致低血糖反应的风险较高；双胍类、TZD类、α-糖苷酶抑制剂和DPP4抑制剂较少低血糖反应，但是，TZD类可诱发明显水钠潴留导致心力衰竭风险明显升高；多个安慰剂对照临床试验结果显示，α-糖苷酶抑制剂和DPP4抑制剂未能改善糖尿病患者的心血管预后。

相当一个时期以来，二甲双胍一直被认为是独具心血管保护作用的降糖药物。实际上，作为二甲双胍治疗糖尿病获得心血管预后改善的研究结果来自于UKPDS 34分支研究、HOME研究和SPREAD研究。然而，UKPDS 34分支研究设计是二甲双胍vs胰岛素和/或磺脲类；HOME研究设计是二甲双胍vs磺脲类；SPREAD研究设计是胰岛素治疗基础上二甲双胍vs安慰剂，而安慰剂组的胰岛素剂量显著高于二甲双胍组。由此可以看出，这三个二甲双胍治疗糖尿病的临床试验中，对照组均为磺脲类和/或胰岛素。由于磺脲类和胰岛素是已经被公认为可能恶化糖尿病患者心血管预后的降糖药物，因而这三个研究的结果表明，二甲双胍优于磺脲类和/或胰岛素，但并不能明确二甲双胍究竟是否具有心血管保护作用，以改善糖尿病患者的生存质量，延长患者的寿命。

所以，尽管二甲双胍有效降低血糖水平，低血糖反应较少，但却缺乏确凿的心血管保护证据。如果将二甲双胍用做改善糖尿病患者心血管预后的基础降糖药物，那么，安全性更加优越的α-糖苷酶抑制剂和DPP4抑制剂则更有资格应该被列为基础降糖药物。

因此，在2015年以前，既往的糖尿病诊疗指南均强调，对于2 型糖尿病患者的药物治疗，应该采取综合性的策略，个体化地降低血糖水平，以预防和控制糖尿病性微血管病变、积极控制血压水平和严格且强化降低低密度脂蛋白胆固醇，以防治ASCVD等大血管疾病，从而改善糖尿病患者的生存质量和延长寿命。

2015年EMPA-Reg Outcomes研究和LEADER研究分别显示恩格列净或利拉鲁肽治疗糖尿病+ASCVD，均能够显著降低心肌梗死+卒中+心血管死亡的联合终点（分别降低18%和13%），同时能够显著降低全因死亡（分别降低32%和15%）。随后一系列的随机对照临床试验表明，恩格列净、卡格列净、达格列净和索格列净等钠葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽等胰高糖素样蛋白-1受体激动剂（GLP-1RA）治疗糖尿病+ASCVD或ASCVD危险因素患者，均能在安全降低血糖水平，不增加低血糖风险的前提下，大幅度降低不良心血管事件风险，显著改善糖尿病患者的心血管预后。CREDENCE研究和SCORED研究显示SGLT2抑制剂治疗糖尿病+慢性肾脏病患者，能够显著降低终末期肾脏病及肾性死亡的风险，同时显著降低心肌梗死+卒中+心血管死亡，降低心血管死亡+心力衰竭住院。无论是否合并糖尿病，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）或射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），患者接受SGLT2抑制剂治疗，均能显著降低心血管死亡+心力衰竭恶化住院的风险。而GLP-1RA亦显示出一致的肾脏保护和降低卒中风险的获益。

SGLT2抑制剂和GLP-1RA引领着临床糖尿病药物治疗进入全新时代。在众多循证医学证据的推动下，糖尿病降糖药物治疗策略已经发生了重大变化，从调控血糖水平转变为改善心血管和肾脏预后。SGLT2抑制剂和GLP-1RA已经成为治疗糖尿病的基础降糖药物的优先选择。

GLP-1RA和SGLT2抑制剂：初始降糖治疗基础药物的优先选择

2019年欧洲心脏学会和欧洲糖尿病研究学会发布的《糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病的指南》已经明确推荐，对糖尿病+ASCVD或ASCVD危险因素的患者，无论是否正在使用二甲双胍，均应启动GLP-1RA或SGLT2抑制剂的治疗。

2021年美国糖尿病协会（ADA）发布糖尿病诊疗指南对降糖药物的推荐建议进行了前所未有的调整。尽管依然明确生活方式改变的基础上，二甲双胍是血糖控制的一线治疗药物，然而，与既往的（2018、2019及2020）指南对降糖药物的推荐建议相比，2021 ADA指南首次明确建议，对合并确诊的ASCVD、或ASCVD危险因素、或心力衰竭，或CKD的糖尿病患者，无论基线HbA1c水平，无论患者的个体化HbA1c目标值，无论是否已经接受二甲双胍治疗，均应将SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂作为起始降糖治疗药物。这意味着，除了单纯的糖尿病患者，二甲双胍已经不再作为唯一的基础降糖药物，SGLT2抑制剂和GLP-1RA已经进入一线降糖药物，可用于替代二甲双胍。

近日，ADA在线发布了最新一版的2022 ADA糖尿病诊疗指南，进一步强化了SGLT2抑制剂和GLP-1RA在糖尿病降糖治疗策略的地位，明显地将二甲双胍进一步边缘化。2022 ADA糖尿病诊疗指南对糖尿病患者的降糖药物治疗明确推荐：初始治疗：传统上，治疗高血糖的一线治疗是二甲双胍和全面生活方式管理。但是，鉴于2型糖尿病患者的多重治疗目标和合并症治疗和预防，取代二甲双胍的新型初始治疗方案是可接受的，这取决于合并症、以患者为中心的治疗因素以及血糖和合并症管理需求。

+ ASCVD/心血管高危风险: 强调有证据支持降低心血管风险和血糖管理的治疗，优先考虑该人群的GLP-1RAs和SGLT2抑制剂。

+ HF: 强调SGLT2抑制剂改善2型糖尿病伴有HF患者心血管结局的新证据。

+ CKD: 已根据肾脏和心血管结局研究中研究的人群更新了该途径，以进一步强化肾脏保护的SGLT2i+GLP-1RAs的建议（例如，对于已经服用SGLT2抑制剂的患者，应考虑纳入GLP-1RA，反之亦然）。

对无ASCVD或ASCVD危险因素的糖尿病患者，亦应该考虑安全和有效的降糖药物作为初始治疗方案：1、GLP-1RA与胰岛素作为强效降糖药物。2、尽量避免低血糖反应，可优选DPP4抑制剂、SGLT2抑制剂、GLP-1RA或TZD类药物。3、对超重或肥胖的糖尿病患者，GLP-1RA首选，或使用SGLT2抑制剂，亦可联合GLP-1RA+SGLT2抑制剂治疗。

总 结

近20年来，中国心血管疾病的发病率和致死率逐年显著攀升，其中ASCVD尤其是心肌梗死的死亡率呈跳跃式升高。心血管疾病已经成为威胁中国民众健康的首要疾病。与此同时，中国糖尿病患病率成进行性升高的态势。据2020年发表流行病学数据，中国成人糖尿病患病率达12.8%，由此估计糖尿病人口已经超过1.2亿。来自CAPTURE-China研究的资料显示，中国糖尿病患者中，约35%合并心血管疾病；心血管疾病中95%为ASCVD。与之相对的是，急性冠状动脉综合征入院的患者中，已经明确糖尿病的约30%，入院后经空腹血糖和糖耐量试验首次确诊为糖尿病者超过20%。这意味着，超过40%的糖尿病患者以心血管疾病作为首发临床表现。

因此，在临床实践中，应对所有糖尿病患者进行ASCVD（冠心病、颈内外动脉粥样硬化、周围动脉血管病变）、肾脏病变、左心室肥厚、以及心功能不全/衰竭的全面筛查。对ASCVD患者以及高血压或其它心血管危险因素并存的ASCVD高危人群，更应强调及早筛查糖代谢状态，以明确糖尿病或糖尿病前期。

近40年来医学科学研究的不懈努力，终于在最近的5年里获得了突破，SGLT2抑制剂和GLP-1RA引领糖尿病的药物治疗进入一个全新时代：从降低血糖水平进阶到了改善心肾预后。近五年来ADA糖尿病诊疗指南对降糖药物的推荐建议变化，已经明白无误地印证了这种显著而深刻的糖尿病药物治疗模式转变。

以患者为中心，全面考虑糖尿病患者多重治疗目标（调控血糖水平，降低ASCVD及微血管病变风险），以及同时合并的ASCVD、肾脏病变及心脏结构和功能状态，从而制订一个安全而有效降糖，并能最大程度降低心血管及肾脏不良事件风险的初始降糖治疗方案：SGLT2抑制剂和GLP-1RA应作为基础降糖药物的优先选择。

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