用药率仅 18%，这些罕见病人的治疗困境何时能够打破？

嗨，vivi1715200951

2022-01-05

首页➠微信精选➠用药率仅 18%，这些罕见病人的治疗困境何时能够打破？

「最开始只是束缚感，腿有点麻木，人有点不平衡。冲完激素之后没有吃药，没太当回事」

「但我时常还是觉得很累，使唤不动身体，宝宝就在我几米之外，但我就是没办法走过去抱抱他」

「突然有一天，毫无预兆地复发了，没想到就直接是腿瘫了」

「再后来？后来我这弹钢琴的手也瘫了」

这是复旦大学附属华山医院神经免疫团队接诊的一位多发性硬化（Multiple Sclerosis，MS）患者的真实经历。故事主人公婷婷曾经是位钢琴教师，已经患病 10 年。因为患有多发性硬化，肢体无力、感觉异常、复视、共济失调是常见的问题，而由此带来的神经功能受损使她逐渐失去了运动能力，甚至社交、工作的能力。

像婷婷这样的 MS 患者，在中国有 3 万名。最令他们难受的，是这个病的难以预测：身体如同「提线木偶人」，不知道什么时候、哪根神经就会像提线一样「啪」地断掉，进而失去对肢体的控制。

多发性硬化是一种以中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病。早在 1873 年，英国的 Walter Moxon 博士首次发现了 MS 并予以记录。但直到 150 年后的今天，MS 的致病机制仍不明确。

MS 确诊周期长、难度大，超过 1/3 的患者被误诊为其他疾病，平均每位患者至少有一个神经功能受损，而 MS 缓解期预防复发的标准治疗策略——疾病修正治疗（Disease-Modifying Treatment ，DMT）药物的使用率仅 18%，远低于欧美。更不幸的是，MS 疾病负担大，超过 85% 的患者确诊后受到负面情绪困扰，高达 60% 的患者目前没有工作，87.4% 的患者每次复发住院时间大于 7 天，花费高、耗时长，加重了患者和整个家庭的经济负担[1]。

他们该怎么办？

我们找到了婷婷的治疗团队的负责人——复旦大学附属华山医院神经内科主任董强教授，试图寻找一个解决方案。

迷茫：疗效低、副作用大，治疗需求未被满足

2018 年 5 月以来，国家连续发布罕见病诊疗政策，多种 DMT 药物进入中国并纳入国家医保目录，为医生和患者带来更多的治疗选择。

但是在临床上，由于疗效一般、用药不便、药物可及性不足，大部分患者面临着疾病控制不佳的困境。有的人买不到合适的 DMT 药物，不得不长期使用小剂量激素维持；有的人使用没有 MS 适应症的免疫抑制剂，却因此面对更大的副作用风险；即便是可以用到 DMT 药物的人，也依然可能因为药物疗效不佳而发生复发或进展至残疾。

这种尴尬局面可能与 MS 在国内外的发病率不同有关。流行病学调查显示，MS 在欧美人群的发病率远高于亚洲人群，所以欧美国家 DMT 药物研发及应用的进展比国内迅速，因此药物选择更多。

研发滞后带来的药物应用滞后也在《多发性硬化患者生存报告（2021）》中得以体现：近 9 成（89.3%）患者每次复发均采用过糖皮质激素治疗；然而缓解期治疗情况不容乐观，受访患者中近 6 成（58%）患者缓解期未服药治疗。在缓解期的治疗方案选择方面，受访患者疾病修正治疗（DMT）使用率较 2019 版报告有明显提高（18% vs 10%）。然而在欧美国家，DMT使用率已超过 86%，提示我国 MS 的 DMT 治疗率仍有巨大的提升空间[1]。

图示：中国 MS 患者治疗现状[1]

相关药物可及性不足、疗效有限不仅仅导致了国内 DMT 药物的应用率低下，还容易造成患者依从性不足，丧失治疗信心：

婷婷几乎试遍了能购入的所有已上市 DMT 药物，忍受了脱发、长痘等各种各样的副作用……但是仍然生活在突然复发的恐惧和焦虑中，无法叫停 MS 复发的脚步。

「我在想，要不就这样算了」

董教授认为，多发性硬化患者虽然是小众群体，但神经内科的临床医生绝不放弃为患者生命健康持续探索与尝试。临床医生与患者都在等待一个能够兼具高效与安全的药物，它的上市与普及，也许是目前打破困境的关键。

希望：新药获批比意外更先到来

2021 年 12 月 21 日，婷婷等到了这样的 DMT 药物：国家药品监督管理局宣布用于罕见病治疗的奥法妥木单抗（抗 CD20 单抗药物）注射液上市，其适应症为成人复发型多发性硬化（RMS），包括临床孤立综合征（CIS）、复发缓解型多发性硬化（RRMS）和活动性继发进展型多发性硬化（Active SPMS）。在这一天之前，我国的抗 CD20 单抗药物中，并没有多发性硬化的适应症获批。值得注意的是，在今年 10 月，奥法妥木单抗先于国内获批进入 2021 年欧洲多发性硬化指南（ECTRIMS）推荐[2]。

来源：国家药品监督管理局

奥法妥木单抗令人振奋的 III 期临床结果显示：相较于对照组，奥法妥木单抗能够减少 97.5% 的活动病灶（MRI 上钆增强 T1 相病灶，P<0.001），可以说是在某种程度上「终结」了病灶活动。

影像汇总显示：与基线相比，奥法妥木单抗治疗 12 个月极大程度清除 Gd+T1 病灶；Oxford BDI Images 将 ASCLEPIOS III 期研究中 314 名新诊断未经治疗患者的 Gd+T1 核磁共振影像（MRI）基线和使用奥法妥木单抗 1 年后分别进行了影像汇总（将 314 名患者的影像进行叠加）

数据来源：Oxford BDI Image, Novartis Data on File

基于对病灶活动的强效抑制，奥法妥木单抗将受试者的年复发率降低到了 0.11，相当于每 10 年仅存在一次复发，减轻了患者的疾病负担[3]。

同时，ASCLEPIOS[3]结果显示，奥法妥木单抗帮助 88% 的受试患者达到 NEDA-3 的标准（无明确复发、无 6 个月确认残疾进展、无 MRI 疾病活性），且 8 倍优于活性对照药物（OR=8.09），实现对活性对照药物疗效上的超越。

值得一提的是，奥法妥木单抗组与活性对照药物组相比，未显著增加感染并发症风险。此外，研究中也未发现进行性多灶性白质脑病与乙肝再激活事件。

其实，这并不是抗 CD20 单抗第一次出现在 MS 治疗中。早在 2008 年，另一类抗 CD20 单抗药物就被尝试用于多发性硬化的治疗，但因为其在国内并没有 MS 适应症获批，暂时只能在专业医疗人员监管下通过静脉注射，且使用的剂量相对比较大，药物相关的不良反应风险更高[4]。

基于患者对安全、高效、有适应症药物的急迫需求，一个全新的、专为 MS 患者设计的奥法妥木单抗应运而生，全球大型 III 期临床研究纳入超过 1800 名患者验证了奥法妥木单抗的疗效与安全性。经过不懈努力，MS 领域国内唯一获批的抗 CD20 单抗药物，奥法妥木单抗不负众望带来了三大创新[5]：

全人源抗 CD20 单抗，免疫原性低，安全性高；
结合两个特异性位点，实现小剂量等效；
皮下给药，靶向淋巴结，保留机体免疫应答。

这些创新给患者和医生带来了安全、便捷、高效对抗 MS 复发的武器。像婷婷一样的患者可以通过简单指引，在家即能自行完成一月一次的给药，省去了频繁造访医疗机构的奔波。

近年来对 B 细胞参与 MS 发病机制的揭露使得生物制剂在这一领域快速发展，更使得 DMT 治疗进入靶向时代。不仅仅是多发性硬化，许多神经免疫领域的罕见病如视神经脊髓炎谱系病（NMOSD）、重症肌无力、自身免疫性脑炎等领域的医生与患者也在期待有更高效、安全且便捷的治疗药物。

对于奥法妥木单抗的获批，董强教授表示，目前 MS 又多了一种非常好的 DMT 药物，给临床专家带来强有力的武器对抗疾病。国际临床研究证据显示，奥法妥木单抗通过患者皮下给药，以极大程度清除病灶来达到减少复发的效果，同时不增加感染风险，在安全性、有效性以及使用的便捷性上都是一个突破。

奥法妥木单抗作为目前我国的抗 CD20 单抗药物中唯一获批多发性硬化的适应症的药物，有望让处于不同疾病阶段的多发性硬化患者得到更加精准高效且兼顾安全的治疗，也可以让临床医生探索新的多发性硬化管理模式。另一方面，在增加药物可及性的同时也要提高医生的诊疗水平、建立区域性诊疗中心、完善转诊制度并且加强老百姓对疾病的认识。在未来，期待奥法妥木单抗在其他神经免疫领域也能大放异彩，为更多患者带来获益。

如需了解奥法妥木单抗更多信息，可继续前往「用药助手」查询。