佩雷尔曼研究人员的一项新研究表明，一种实验性免疫疗法可以短暂重新编程患者的T免疫细胞，并且仅仅通过单次注射(mRNA) 就可以修复心脏，类似于 mRNA 的 COVID-19 疫苗。

宾夕法尼亚大学医学院的研究人员将最新的研究成果发表在《科学》杂志上，他们展示了一种使用 mRNA 制剂重新编程T细胞（一种强大的免疫细胞）以攻击心脏成纤维细胞的新方法。心力衰竭通常是由这些成纤维细胞驱动的，成纤维细胞通过长期过度产生使心肌变硬、损害心脏功能的纤维物质来应对心脏损伤和炎症——这种情况称为纤维化。在模拟心力衰竭的小鼠实验中，由重新编程的 T 细胞能使心脏成纤维细胞减少，从而有效逆转纤维化。

论文封面

“纤维化能引起许多严重的疾病，包括心脏衰竭，肝脏疾病和肾功能衰竭，这种技术可能变成是解决这一巨大医疗负担的可扩展和经济实惠的方式，”资深作者乔纳森·爱泼斯坦A.,MD，佩雷尔曼医学院执行副院长和 William Wikoff Smith 心血管研究教授说。“但我们的研究最显着的进步，是能够为特定的临床应用设计 T 细胞，而无需将它们从患者体内取出再培养。”

这项新技术是建立以往的嵌合抗原受体 (CAR-T）细胞技术基础之上的，迄今为止，该技术需要采集患者的 T 细胞并在实验室中对其进行基因重编程，通过结合体内特定细胞类型的标记物靶向癌细胞。现代化的细胞培养技术可专门靶向的 T 细胞增殖，并重新注入患者体内以攻击特定的靶细胞（癌细胞）。第一种 CAR -T 细胞疗法是由宾夕法尼亚大学和费城儿童医院的研究人员开发的，并于 2017 年获得美国食品和药物管理局的批准，用于治疗某些白血病——后来被批准用于治疗淋巴瘤。

尽管 CAR- T 细胞技术目前主要用于治疗癌症，并在许多其他无望的病例中取得了显着的结果，但开发人员一直致力于将这种方法用于其他疾病的研究中。事实上，爱泼斯坦及其同事在2019 年的一项研究中表明，标准的 CAR- T 细胞方法可用于攻击心力衰竭小鼠模型中过度活跃的心脏成纤维细胞并恢复心脏功能。

然而，当针对人类的心力衰竭或其他纤维化疾病时，这种标准的 CAR -T 细胞策略会出现问题。成纤维细胞在体内具有正常且重要的功能，尤其是在伤口愈合方面。经过基因重编程以攻击成纤维细胞的 CAR-T 细胞可以在体内存活数月甚至数年，一直抑制成纤维细胞数量并损害伤口愈合。

因此，在这项新研究中，爱泼斯坦及其同事设计了一种技术，用于更临时和可控且程序上更简单的 CAR -T 细胞疗法。他们设计了编码 T 细胞受体的 mRNA，该受体靶向活化的成纤维细胞，并将 mRNA 封装在微小的气泡状脂质纳米粒子 (LNP) 中，这些纳米粒子本身被 T 细胞上的分子所覆盖。该技术对于目前在全球使用的 mRNA COVID-19 疫苗也至关重要。

使用 CD5 靶向 LNP 创建瞬时 FAP CAR -T 细胞的分子过程示意图

“标准的 CAR -T 细胞技术涉及在体外对患者的 T 细胞进行修饰，这种技术既昂贵又难以扩展用于常见疾病或在较不富裕的国家使用，”该研究的共同作者、罗伯茨家族的医学博士、博士德鲁韦斯曼说宾夕法尼亚大学疫苗研究教授。“在体内制造功能性 CAR -T 细胞极大地扩展了 mRNA/LNP 平台的前景。”

注射到小鼠体内，封装的 mRNA 分子被 T 细胞吸收，并作为产生成纤维细胞靶向受体的模板，有效地重新编程 T 细胞以攻击活化的成纤维细胞。然而，这种重新编程是非常暂时的。mRNA 并没有整合到 T 细胞 DNA 中，在 T 细胞内仅存活几天——之后 T 细胞恢复正常，不再靶向成纤维细胞。

科学家们发现，尽管活动持续时间很短，但在模拟心力衰竭的小鼠中注射 mRNA 成功地重新编程了大量小鼠 T 细胞，导致动物心脏纤维化显着减少，并恢复了大部分正常的心脏大小和功能，治疗后一周没有持续的抗成纤维细胞 T 细胞活性的证据。

研究人员正在继续测试这种基于 mRNA 的瞬时 CAR- T 细胞技术，希望最终开始临床试验。

总之，这一实验结果提供了一个假设，即将“封装起来”的 mRNA 通过静脉输注，在体内产生功能性CAR-T细胞。修饰的 mRNA 疗法极具前景。使用 mRNA 在体内产生工程化 T 细胞对某些疾病的治疗意义重大，尤其是癌症。与癌症患者不同的是，那些患有纤维化疾病的人可能不需要完全消除病理细胞（活化的成纤维细胞），但可能大大降低治疗所带来的副作用。

此外，靶向 LNP/mRNA在剂量和重复给药上更容易把控。未来的研究将需要优化给药策略、LNP（mRNA的封装物） 组成和靶向方法，以进一步增强治疗效果并降低毒性。尽管如此，能够设计特定免疫功能的“现成”通用疗法的可能性，为解决心力衰竭和其他纤维化疾病，甚至是癌症的治疗，带来新的途径和希望。