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影像学在乳腺癌新辅助治疗疗效评估中的优势与限度
2022-01-27
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本文来源：中华放射学杂志, 2022,56(1) : 113-116.

DOI：10.3760/cma.j.cn112149-20211021-00937

本文引用：王丽君, 罗冉, 陈艳虹, 等.  影像学在乳腺癌新辅助治疗疗效评估中的优势与限度 [J] .






摘要

乳腺癌新辅助治疗（NAT）能够提高乳腺癌早期患者的保乳率以及晚期患者的手术率，已经越来越广泛地应用于临床中。规范的影像学评估是乳腺癌NAT实施的重要保障。因此，影像医师有必要掌握乳腺癌NAT后的影像学改变及其病理基础，了解不同影像学检查的优势与局限性，合理利用影像方法准确评估NAT疗效。





乳腺癌新辅助治疗（neoadjuvant therapy，NAT）指的是未发现远处转移的乳腺癌患者，在外科手术治疗之前使用的乳腺癌全身系统性治疗。NAT包括新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）、新辅助靶向治疗及新辅助内分泌治疗。在临床实践中，NAT主要目的是对肿瘤进行降期，使不可手术的乳腺癌获得手术机会，使不可保乳的乳腺癌获得保乳机会，使部分不可保腋窝的乳腺癌获得保腋窝的机会［1］。同时，NAT还可以对体内可能存在的微小转移灶提前治疗［2］。乳腺癌NAT的最大目标在于早期清除体内可能的微小转移灶，进而提高患者的长期生存率。然而，目前研究结果显示，与术后实施的同一辅助化疗相比，NAC并未改善患者无病生存期和总生存期［1,3,4］。病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）指原发灶无浸润性癌且区域淋巴结阴性［5］。乳腺癌NAT后达到pCR者具有预后意义，临床将根据是否达到pCR调整后续辅助治疗方案［3,6,7］。规范的病理学及影像学评估是乳腺癌NAT实施的重要基础和保障。因此，本文将重点介绍乳腺癌NAT后的影像表现，分析影像表现的病理基础，探讨不同影像检查对于NAT疗效的评估价值。


01
乳腺癌NAT后的病理表现


病理学改变是确定乳腺癌患者NAT反应的金标准。在乳腺癌NAT前，所有患者均需获得原发灶空心针病理学诊断和分子分型结果，对于区域淋巴结临床可疑阳性者，推荐活体组织检查明确淋巴结性质。NAT后肿瘤细胞退缩有两种模式，一种为向心性退缩，形成较原来肿块体积小的瘤灶。另一种为非向心性退缩，大体上肿块大小与治疗前无明显差别或较前缩小，但肿瘤细胞的密度发生了明显变化［5］。

NAT后的组织学改变包括乳腺癌组织、非肿瘤性乳腺组织和腋窝淋巴结的改变。乳腺癌组织实质的改变表现为残余肿瘤细胞散在分布于纤维间质内，退缩不明显的肿瘤可表现为较大的片状癌巢。乳腺癌组织间质的改变表现为纤维化或间质纤维黏液样变，伴有数量不等的淋巴细胞、组织细胞、多核巨细胞等浸润，可见钙化形成及含铁血黄素沉着等［5］；间质内也可伴有间质血管增生［8］。非肿瘤性乳腺组织改变表现为可出现正常的终末导管-小叶单位不同程度萎缩，这种改变可以在肿瘤或瘤床附近，也可广泛存在于整个标本中［5］。腋窝淋巴结改变表现为腋下淋巴结萎缩变小，淋巴结转移性癌NAT治疗后的病理改变与肿瘤实质表现相似［5,8］。


02
影像学评估乳腺癌NAT后的价值


影像学评估可无创地反映NAT前后乳腺癌组织形态、密度、血供及代谢的变化，并贯穿NAT实施的全过程。影像学评估包括治疗前基线检查时评估病变范围、治疗中期评估疗效、治疗后期评估残存病灶以及腋窝淋巴结情况。目前乳腺癌NAT评估仍按照实体瘤疗效评价标准1.1根据肿瘤最大径变化分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展［1］。美国放射学会将乳腺MRI对基线检查、治疗中期及治疗后期乳腺癌的评估推荐为最高等级，乳腺超声对腋窝淋巴结治疗前后的评估推荐为最高等级［2］。《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识（2019年版）》建议在NAT治疗前后进行超声、乳腺X线摄影及乳腺MRI评估。对于原发灶的评估，超声和乳腺X线摄影不可或缺，多数专家推荐乳腺MR检查，但对于需要降期保乳的患者，常规推荐乳腺MR检查。在NAT治疗期间，推荐每2个疗程通过超声和（或）乳腺MRI评估原发灶和区域淋巴结［7］。

1.乳腺X线摄影的评估价值：乳腺癌NAT后乳腺X线摄影上的改变主要包括病灶形态密度及微钙化的改变。NAT后缓解的乳腺癌表现为病灶（肿块，不对称或结构扭曲）缩小，密度减低，病灶内的微钙化可减少、不变或增多［9,10］。Adrada等［10］分析了106例乳腺癌患者NAC前后病灶内钙化的改变，其中35例微钙化减少，病理证实完全缓解14例，部分缓解21例。笔者推测乳腺癌NAT后微钙化减少原因可能是化疗引起肿瘤细胞变性、坏死及凋亡，机体免疫应答，白细胞浸润，吞噬、消化和清除死亡的肿瘤组织及其代谢产物，钙化灶也随之被吞噬清理。因此，乳腺X线摄影上微钙化的减少可能提示乳腺癌NAT有效。乳腺癌NAT后微钙化减少、增多或不变均可见于获得pCR的患者，因此，微钙化不能提示癌灶残留，微钙化的范围也不能代表残留癌灶的范围［11］。传统二维乳腺X线摄影对小病灶及致密性乳腺中非钙化的乳腺癌评估能力有限，应用乳腺断层融合成像可消除组织重叠效应，评估能力优于传统乳腺X线摄影。乳腺X线摄影难以区分治疗引起的纤维化与残留癌，因此，乳腺癌NAT后结构扭曲与毛刺不能提示癌灶残留。

2.乳腺超声的评估价值：常规乳腺超声通过肿瘤形态、回声及血流信号改变来评估乳腺癌NAT疗效，肿瘤的大小变化对预测肿瘤反应的灵敏度较高［11,12］。Dobruch-Sobczak等［13］研究显示，乳腺癌NAC后肿瘤回声改变提示NAC有效，3个疗程NAC后，肿瘤回声仍为低回声提示疗效不佳。超声弹性成像通过组织硬度的变化来评估乳腺病变，NAC有效的患者组织硬度降低，无效的患者组织硬度变化不明显［12］。乳腺超声造影可获得病灶血流灌注的变化，并通过拟合时间-强度曲线对病灶进行定量评估［12］。研究证实达峰时间鉴别NAC治疗反应良好组与无反应组具有较高的特异度［14］。三维超声可反映乳腺病变的立体形态信息，对NAC后疗效的评估有较高的效能。然而，乳腺超声难以区分NAT引起的间质纤维化与残留癌，对乳腺癌pCR预测的灵敏度及特异度分别为60.8%和78.0%［15］。因此，仍需功能成像如MRI及PET等对乳腺癌NAC效果进行早期判断。

3.乳腺MRI的评估价值：乳腺MRI具有多参数、多序列及功能成像优势，可评估肿瘤的形态学、血流动力学及组织功能代谢等改变。乳腺MRI评估NAC后残留癌的灵敏度为76%~92%，特异度为60%~89%，准确度为76%~90%［16］。乳腺MRI评估残留癌的准确度高于乳腺X线摄影及超声。MRI主要通过病变形态学及大小、动态增强半定量或定量参数、ADC值及MRS等特征反映乳腺癌的NAT疗效［11,16,17］。乳腺癌NAT后缓解的患者，MRI表现为病灶体积不变、缩小或消失，内部强化减弱或消失，内部强化不均，可出现坏死及出血，时间-信号强度曲线类型由治疗前的流出型或平台型转变为上升型。此外，由于肿瘤细胞死亡，细胞密度减低，乳腺癌NAT后缓解的患者还表现为DWI信号减低，ADC值增加［18］。乳腺MRI背景实质强化的定性及定量评估对于预测乳腺癌NAT疗效也具有一定价值［19］。You等［20］研究显示，人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性乳腺癌患者在2个疗程NAC后，健侧乳腺背景实质强化减低，提示治疗有效。乳腺癌NAT后数日MRS提示胆碱峰下降，并发生于肿瘤体积缩小之前，有助于早期检测肿瘤的治疗反应［21］。MRI对乳腺癌NAC疗效的评估也具有局限性。如乳腺癌NAC后肿瘤内可出现间质血管增生，在MRI上表现为强化病灶，造成假阳性诊断；抗血管生成药物破坏肿瘤血管，MRI上表现为肿瘤强化减低，造成假阴性诊断。另外，MRI对于不同分子亚型乳腺癌NAT后残留癌评估的准确度也有差异，对三阴性乳腺癌及HER2阳性乳腺癌评估较激素受体阳性乳腺癌的准确度高［22］。

4.PET的评估价值：PET/CT可通过早期观察肿瘤代谢变化预测NAT疗效，有助于指导个体化治疗。标准摄取值（standard uptake value，SUV）是反映肿瘤代谢情况的半定量指标，SUV值下降提示NAT有效［23］。NAT治疗后8 d内，肿瘤体积缩小之前即可出现18F-FDG摄取下降，PET对残余癌检出的灵敏度为75%~90%，特异度为74%［21］。研究证实预测乳腺癌不同分子亚型达到pCR的SUV值不同。因此，有必要根据不同分子亚型乳腺癌制定不同的诊断标准［23］。PET/MRI可以反映组织形态、代谢及功能变化，软组织分辨率较高，可用于乳腺癌NAT疗效评估［11］。Cho等［24］研究显示，18F-FDG PET/MRI可以在1个NAC疗程后预测非pCR乳腺癌患者。


03
影像学评估及预测NAT疗效的局限性


1.缺乏准确的残留癌灶预测手段：虽然影像检查能够测定肿瘤大小，但其与最终病理学检查测定的大小仅中等相关，NAT后瘤床内纤维化、间质血管增生，残留导管内癌等均会影响影像医师对残留病灶的判断。目前乳腺MRI上病灶内有无强化是判定有无残留癌公认的定性标准，但仍存在一定量的假阳性及假阴性。其他的影像定性及定量特征如乳腺X线摄影上微钙化的变化，超声弹性评分及灌注参数，MRI上乳腺背景实质强化、ADC值、灌注参数、MRS胆碱峰变化，PET上SUV值的变化等对于乳腺残留癌的评估的泛化性能仍需进一步探究。

2.缺乏有效的评估NAT后腋窝淋巴结转移的方法：乳腺癌NAT后，腋窝淋巴结通常萎缩，内部结构显示不清，给NAT后腋窝淋巴结的影像评估造成了一定的困难。近期研究证实结合超声、MRI特征及分子分型等征象有助于腋窝淋巴结NAT后的残留评估［25］。但目前尚缺乏准确可靠的NAT后淋巴结无创评估的手段，大部分乳腺癌伴淋巴结转移的患者NAT后仍采用腋窝淋巴结清扫降低复发率。

3.缺乏乳腺癌NAT影像评估规范化报告指南：乳腺癌NAT患者的影像表现与诊断性及筛查性报告不同。对于乳腺癌NAT患者，影像医师需与基线比较，逐层对比，逐个病灶对比，并报告肿瘤退缩方式，测量瘤床大小、强化灶的大小以及其他一些定量参数等，规范化的NAT报告书写有助于临床医师更准确地评估乳腺癌NAT疗效，并采用个体化的治疗方式。

4.缺乏早期预测乳腺癌NAT疗效的方法：乳腺癌NAT后，仅有<30%的患者达到pCR，约5%的患者NAT后进展。因此，若能在乳腺癌NAT前，预测治疗反应，筛选出NAT无效的患者，将有助于临床筛选合适的乳腺癌患者进行治疗，避免部分患者NAT后因病灶进展失去手术机会。目前研究显示，基于乳腺X线摄影、乳腺超声、乳腺MRI及PET的影像组学特征及深度学习模型能够对乳腺癌NAT疗效进行早期预测，但模型的泛化效能仍然有待证实［26］。

综上所述，目前国内外关于乳腺癌NAT影像评估的研究样本量较小，多为单中心、回顾性研究，所得结论泛化效能有待进一步研究证实。未来，可通过构建多中心、大样本的乳腺癌数据库，并实施前瞻性研究，探究不同影像检查对于乳腺癌NAT疗效预测价值，联合临床及病理特征，建立泛化性能高且准确度高的乳腺癌NAT疗效预测模型。还可以利用人工智能的方法进一步挖掘病灶特征，建立稳定高效的乳腺癌NAT疗效及生存情况预测模型，以便临床广泛使用。

利益冲突所有作者声明不存在利益冲突


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