尽管免疫检查点抑制剂显著改变了晚期非小细胞肺癌的治疗模式，但在EGFR突变的患者中获益有限。生物标记物如PD-L1、TMB等的探索在EGFR野生型NSCLC的免疫治疗疗效预测中得到验证，但对于EGFR突变的人群并未达到预期效果，这也提示EGFR突变的NSCLC患者具有独特的免疫微环境。

因此，这篇综述首先总结了EGFR突变的NSCLC患者接受ICIs治疗的临床数据；阐述了EGFR突变NSCLC独特的肿瘤免疫微环境；进一步阐明了EGFR突变NSCLC中可能从免疫治疗中获益的特异性亚群，并提出采用免疫联合的策略充分发挥ICI在EGFR突变患者的治疗效果。

表1：ICIs在EGFR突变晚期NSCLC中的临床研究结果汇总

表2：正在进行的以ICIs为基础的EGFR突变晚期NSCLC中的临床研究

从表1和表2可知：ICIs在EGFR突变晚期NSCLC中的临床数据包括免疫单药治疗和免疫联合治疗，总体上来看EGFR突变的NSCLC对ICI单药治疗的反应较差，虽然ATLANTIC研究提示PD-L1高表达患者是潜在获益人群，然而ORR仍低于总体人群。而ICIs联合治疗的临床研究提示对于接受EGFR TKI治疗后疾病进展的EGFR突变NSCLC患者，ICIs与化疗或抗血管生成药物的联合治疗可能改善患者的临床结局，目前相关的研究正在进行中。

图1：EGFR突变型NSCLC的癌症免疫图谱

相关机制分析图谱举例如下：

图2：EGFR突变NSCLC中PD-1/PD-L1的相互作用

由图2可知：对于肿瘤细胞来说，EGFR突变通过内在机制上调PD-L1表达；在TME中，PD-L1表达由CTLs分泌的炎性细胞因子(如IFNγ)来诱导，IFNγ不仅能诱导肿瘤细胞PD-L1表达，而且能诱导MDSCs、TAMs、DCs和间质细胞等免疫细胞PD-L1的表达。此外，DC细胞上PD-L1的表达是T细胞发挥肿瘤免疫的关键调节因子，PD-1与DC细胞表达的PD-L1结合可刺激Treg分化，从而抑制肿瘤特异性T细胞活化，这种结合还可以抑制B7.1/CD28信号通路，因此阻断DC上的PD-L1可减轻PD-L1对B7.1的阻断，促进B7.1/CD28的相互作用以增强T细胞启动。同时，PD-L1也可以在肿瘤细胞来源的外泌体上检测，外泌体的PD-L1和PD-1可抑制T细胞功能，在TME免疫监视中起重要作用。

图3：EGFR突变型肿瘤微环境中主要免疫细胞群体及作用

由图3可知：TME是一个非常复杂的系统包括肿瘤细胞，免疫细胞，基质、成纤维细胞、细胞因子等。激活EGFR信号通路在肿瘤发生、肿瘤的发展中起着重要作用，可能影响TME中的多个信号通路隔室。

尽管EGFR突变的NSCLC患者免疫治疗疗效较差，也有部分患者仍在接受免疫治疗并显示理想的临床结果，深入理解这些病例有助于找到免疫治疗获益的潜在患者人群。

研究发现，EGFR罕见突变患者PD-L1表达高、具有高炎性TME和丰富的CD8+TIL浸润，相对免疫治疗的获益更明显。具有ARID1A、PTEN和KEAP1的功能缺失的EGFR突变具有更长时间的免疫应答；另外，IMMUNOTARGET研究中，EGFR其他敏感突变相对于19外显子或者21位外显子突变更能够显著延长接受免疫治疗的PFS。

最新数据表明EGFR L858R相比于EGFR 19DEL的患者具有更好的免疫获益，分析发现EGFR L858R患者的活化T细胞数量高于EGFR 19DEL患者，另外，EGFR L858R亚型有较高的PDL1表达和TMB。既往研究显示，传统EGFR-TKI治疗后耐药，无T790M突变的患者可能从免疫治疗中获益，这些患者可能表现为较高的PD-L1表达和TMB水平。

以PFS10个月为cut off值，接受TKI治疗后PFS较短的患者在接受免疫治疗后具有更好的肿瘤应答，单细胞RNA测序显示TKI-PFS较短的患者CD8+T细胞比例相对较高，且M2/M1巨噬细胞比率相对较低。然而目前基于PFS为cut off值的单一分类只是表象，很难确定合适的TKI-PFS cut off值，至关重要的是探索TKI-PFS缩短的潜在机制，特别是关注在TKI治疗前的基线TME特征。

PD-L1表达相对于T细胞活化更能反应EGFR信号活跃程度，因此PD-L1预测作用在EGFR突变NSCLC的PD-1/PD-L1抑制剂治疗应答中有待进一步研究。

KRAS和TP53共突变的肺腺癌患者，PD-L1表达增加，T细胞浸润增多，肿瘤免疫原性增强，对免疫治疗更加敏感。TP53突变的肿瘤伴有高TMB，因此EGFR和TP53共突变的患者同样更有可能从免疫治疗中获益。例如EGFR和TP53共突变的NSCLC患者，接受PD-1抑制剂联合化疗治疗的ORR明显优于TP53野生型患者(62% vs 14%, p=0.04)。

另外，EGFR-MAPK共突变具有更高水平的TMB和PD-L1表达，EGFR-MAPK基因共突变的NSCLC患者也可能更加受益于ICI治疗。

针对EGFR突变的NSCLC患者，未来免疫治疗的发展方向将集中在一线联合治疗：第一是与免疫调节性细胞因子结合，目前有10个基因(IL-10、BTLA、CD8A、CD39、CCR2、CSF-1R、ICOS、CD4)与EGFR突变的NSCLC患者无病生存率的提高有关。第二，联合针对免疫细胞的药物。DCs作为抗原提呈的关键调控因子，可能成为一个很有前途的靶点，GM-CSF负责调节DC的发育和维持DCs的功能，吉非替尼联合GM-CSF可恢复T细胞浸润，提高抗PD-1治疗效果。第三是联合抗血管生成治疗，在TME中，EGFR通路可导致VEGF表达上调，从而介导免疫逃逸。

除了以ICIs为基础的联合治疗外，肿瘤疫苗是一种很有前途的免疫治疗方法，有助于克服传统的癌症治疗策略通过靶向肿瘤抗原来激活免疫系统并诱导抗肿瘤反应，例如EGF-疫苗和个性化肽疫苗的发展；在个体化疫苗的探索中，建立一个EGFR突变NSCLC患者的新抗原肽数据库，以确定这一非异质亚群的几个共同新抗原是很有价值的研究方向。

在EGFR野生型的NSCLC中具有高预测价值的生物标志物，例如PD-L1表达、TMB和CD8+ TIL等均不能完全适用于EGFR突变的NSCLC。在EGFR突变的NSCLC人群中，综合多个参数，建立一个基于多元多组学的评价体系具有重要意义。ICIs在EGFR突变的NSCLC治疗中并非败局已定，目前许多治疗空白有待填补。我们相信，合理的组合策略将使免疫治疗走到EGFR突变NSCLC患者的第一线，再次印证免疫检查点抑制的锋利之剑，黑暗终将过去，黎明终将来临。