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奥希替尼在表皮生长因子受体突变非小细胞肺癌中的研究进展
2022-02-09
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本文来源：肿瘤研究与临床, 2022,34(1) : 76-80.

DOI：10.3760/cma.j.cn115355-20210326-00144

本文引用：孙宇萌, 孟庆威. 奥希替尼在表皮生长因子受体突变非小细胞肺癌中的研究进展 [J] . 






摘要

表皮生长因子受体（EGFR）基因作为重要的肿瘤驱动基因，在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生、发展中发挥着重要作用。奥希替尼作为最新一代的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，不仅在EGFR敏感突变的患者中取得了显著的效果，在EGFR罕见突变患者中的疗效也令人鼓舞。与以往的EGFR-TKI药物相比，奥希替尼血脑屏障的穿透力强，可以有效防止肺癌脑转移的发生，同时在第一、二代靶向药物出现耐药后，奥希替尼在后续治疗过程中依然有效。文章就EGFR突变的特点、奥希替尼的作用机制及其治疗NSCLC EGFR突变的最新研究进行综述。





肺癌是目前全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]，其治疗一直都是困扰临床的难题。越来越多分子靶向药物的问世为肺癌治疗提供了新的思路，其中奥希替尼是具有代表意义的表皮生长因子受体（EGFR）受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。奥希替尼作为第三代TKI药物，可选择性地抑制EGFR敏感突变性和EGFR T790M耐药突变，同时对野生型EGFR的活性较低[2]。编码EGFR激酶域的基因位于第18~24号外显子，而非小细胞肺癌（NSCLC）患者EGFR突变主要发生在第18~21号外显子[3]，分为敏感突变与罕见突变。EGFR-TKI对常见EGFR突变的疗效已得到公认，但对罕见EGFR突变的疗效研究较少。文章介绍第三代TKI奥希替尼，阐述其对NSCLC EGFR敏感突变以及罕见突变的研究进展。


01
EGFR的敏感突变和罕见突变


1.1　敏感突变19del和21L858R

EGFR敏感突变以19del及21L858R点突变最常见，占所有EGFR突变的80%~90%[4,5]。19del指表达蛋白中746~752之间的氨基酸残基的框内缺失，而21L858R突变是一个单核苷酸替代，在第858密码子上精氨酸取代了亮氨酸[6]。在肺癌的发生、发展过程中，19del突变和21L858R突变均可使EGFR激酶活化成为主导状态，影响其下游促细胞生存和凋亡的活性[7]。尽管19del和21L858R都是EGFR敏感突变，但其因突变区域不同而导致分子结构上的差异。突变区域决定了其对酶的活性和对TKI的敏感性。21L858R突变位点位于C-lobe的活化环（A-loop），远离ATP结合位点，而19del突变发生于ATP结合位点[2]。19del突变使酶的活性高于21L858R。19del与TKI类药物的结合更加紧密，相比之下21L858R与TKI药物结合较为松散[8]。TKI主要抑制19del细胞的下游ERK1/2通路、AKT通路[9]，使该细胞主要停留于G1期，而21L858R细胞则主要停留于G2期，表明TKI对21L858R细胞的抑制程度较差[10]；21L858R突变可通过CXCL12-CXCR4途径上调CXCR4，从而提高细胞侵袭能力、促进恶性胸腔积液的形成，影响预后[11]。21L858R患者存在共存突变的比例更高，疗效也较19del差[12]；对于敏感突变的患者，其肿瘤突变负荷（TMB）和预后密切相关，高TMB人群的预后很差。21L858R患者的TMB明显高于19del患者，提示21L858R患者的预后更差[13]。

因此，19del和21L858R突变亚群具有特定的作用机制，二者在分子结构、对TKI的反应、耐药机制、合并突变、TMB值等方面都存在明显差异，这些因素可能是导致二者对TKI灵敏度和疗效存在差异的原因。

1.2　罕见EGFR点突变G719X、L861Q、S768I

罕见突变是指EGFR基因激酶结构域中第18~21号外显子上的一组不同的突变，占所有EGFR突变的10%~20%[14]。除第20号外显子插入突变之外，以密码子G719、L861和S768的罕见突变最为常见[15]。G719X点突变占EGFR突变肿瘤的2%~5%。G719X突变导致EGFR第18号外显子中第719位甘氨酸替换为丙氨酸（G719A）或半胱氨酸（G719C），以及丝氨酸（G719S）。G719X突变可以单独发生，也可以与其他罕见突变（如S768I或L861Q）同时发生于复合突变中。S768I点突变占1.5%~3%，L861Q点突变约2%~3%[16]。

1.3　第20号外显子插入突变

NSCLC中，EGFR突变的5%~10%位于EGFR第20号外显子，其中又以第20号外显子（exon 20ins）最为常见，占NSCLC EGFR突变的4%~10%[17]，其插入的形式和位置多变。第20号外显子后端的插入（A767-C775）与EGFR-TKI耐药相关，前端插入（E762-Y764）对EGFR-TKI敏感[18]，这也解释了美国国立综合癌症网络（NCCN）指南没有将第20号外显子定为完全耐药的原因。一直以来，第20号外显子都是临床上较为棘手的突变类型，第一、二代EGFR-TKI对其疗效有限，患者生存获益远小于其他EGFR突变类型[19]。

1.4　T790M阳性以及T790M阴性

数据显示，第20号外显子上的T790M点突变是一、二代EGFR-TKI最常见的耐药机制，在疾病进展（PD）时约60%的患者中可检测到该突变[20]。利用组织检测T790M为广泛认可的金标准。血浆T790M检测灵敏度为组织检测的51%，假阴性率较高[21]。AURA3研究显示，血浆检测和组织检测T790M阳性的患者接受奥希替尼治疗后疗效相似，对于血浆T790M检测阴性者推荐再次接受检测以避免假阴性的发生。


02
奥希替尼治疗EGFR突变NSCLC


2.1　敏感突变伴脑转移的一线治疗

奥希替尼通过不可逆共价结合EGFR激酶区ATP结合域的半胱氨酸-797残基，抑制其下游信号通路，从而发挥抑制肿瘤增殖的作用[6]。临床数据证明，EGFR-TKI单药对19del和L858R突变的治疗效果不同，基于FLAURA研究结果，19del人群一线使用奥希替尼的中位无进展生存（PFS）时间可达21.4个月，而21L858R人群的中位PFS时间仅为14.4个月，总生存（OS）期也没有显著的获益趋势。从安全性角度来看，奥希替尼相比第一、二代EGFR-TKI的不良事件发生率更少[22,23]。目前，奥希替尼在国内外均已获得作为EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的批准。因此，对于19del患者，特别是伴脑转移的患者，奥希替尼可以作为优先考虑的治疗方案[24]。

2.2　罕见突变治疗迎来新突破

G719X、L861Q及S768I是最常见的3种罕见突变类型。当前大部分EGFR-TKI相关的临床试验很少纳入EGFR罕见患者，第二代EGFR-TKI阿法替尼在治疗罕见突变的研究相对较多。Yang等[25]在LUX-lung 2、3、6系列试验中发现，单独或联用阿法替尼治疗第18号外显子G719X突变、第21号外显子L861Q突变或第20号外显子S768I突变的患者，总缓解率（ORR）分别为77.8%、56%和100%。PFS期分别为13.8、8.2和14.7个月。这些数据为阿法替尼治疗罕见突变提供了一定的证据。

Floc'h等[15]在传统细胞系以及患者来源的细胞系上进行了药效试验，观察到奥希替尼在带有EGFR G719C；S768I和L861Q等突变的细胞中可对EGFR磷酸化过程产生影响。结果显示，pEGFR在奥希替尼给药2 h后几乎被完全抑制，而其磷酸化的下游产物（如pAkt、pERK和pS6）的表达也受到了抑制，二者均呈浓度相关性。随后研究人员使用含有EGFR G719A/S768I罕见双突变的肺癌患者的肿瘤组织在小鼠皮下进行了PDX模型的建立，建模成功后予小鼠每日25 mg/kg奥希替尼单药口服给药（此浓度在临床上相当于已获批准的80 mg剂量），同时另一组小鼠每日7.5 mg/kg阿法替尼单药口服给药（此浓度相当于临床已获批准的40 mg剂量），连续给药14 d后观察肿瘤长径变化。结果显示，奥希替尼组小鼠的肿瘤生长被完全抑制，且肿瘤体积缩小，即抑制率超过100%；阿法替尼组小鼠的肿瘤抑制率则为58%。同时两组小鼠均未出现体质量明显下降，表示在此浓度下，两种药物均未表现出毒性。PDX模型体内实验数据表明，奥希替尼可以显著抑制部分带有罕见突变的肺癌的生长[15]。

KCSG-LU15-09研究发现，奥希替尼在携带罕见EGFR突变的NSCLC患者中表现出良好的活性和可控的毒性。该研究纳入36例患者中，19例为G719X突变，9例为L861Q突变，8例为S768I突变，1例为L747S突变，1例为S720A突变，1例为第18号外显子的缺失，1例为第20号外显子突变。22例患者采用奥希替尼进行一线治疗，11例患者采用奥希替尼作为二线治疗，3例采用三线用药（所有患者均无TKI用药史）。结果显示，ORR为50%，疾病控制率（DCR）为89%，缓解持续时间（DOR）为11.2个月（其中1例患者DOR为31个月），28例患者肿瘤缩小。36例患者的中位PFS时间为8.2个月，1年OS率为86%，18个月的OS率为56%。亚组分析显示，L861Q突变患者的ORR为78%，中位PFS时间为15.2个月。G719X突变患者的ORR为53%，中位PFS时间为8.2个月。S768I突变患者ORR为38%，中位PFS时间为12.3个月。9例患者在入组时具有脑转移，4例患者因接受放疗而被排除在疗效评价外；在其余5例患者中，2例颅内病灶缓解，ORR为40%。其中1例G719X突变的患者在奥希替尼治疗6个月后颅内多发病灶完全消失。不同级别的不良事件均可控[26]。

此研究证实了奥希替尼在罕见NSCLC患者中的有效性。尽管是小样本数据研究，但是ORR和PFS时间的结果还是令人鼓舞的，也为NSCLC罕见突变人群提供了另一种治疗选择。

2.3　罕见第20号外显子突变亟需更多探索

体外和临床前动物研究表明，奥希替尼对EGFR第20号外显子突变NSCLC具有抗肿瘤活性[27]。当前美国食品药品管理局（FDA）批准的第一、二代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等）治疗EGFR第20号外显子突变的ORR较低，约为8%[28]。对LUX-Lung 2、3、6三项临床试验的分析研究显示，接受阿法替尼一线治疗的600例患者中，75例具有EGFR罕见突变，其中23例为第20号外显子突变。23例第20号外显子突变患者接受阿法替尼一线治疗后的ORR为8.7%，中位PFS时间为2.7个月，中位OS时间为9.2个月，提示阿法替尼对第20号外显子突变的疗效有限[25]。

van Veggel等[17]研究显示，奥希替尼对于EGFR第20号外显子突变的晚期NSCLC患者的抗肿瘤活性有限，ORR仅为5%。2016年至2018年荷兰4家医疗机构共纳入21例第20号外显子突变晚期NSCLC患者（13例患者先前接受过铂类化疗，3例接受过第一代或第二代EGFR-TKI治疗），每日接受1次奥希替尼80 mg或160 mg的治疗。结果显示，1例部分缓解（PR），17例疾病稳定（SD），3例PD，ORR仅为5%；中位PFS时间为3.6个月；并发TP53突变患者的PFS差异无统计学意义（P=0.937）；3个月时DCR为71%；中位OS时间为8.7个月。研究表明，奥希替尼对EGFR第20号外显子突变的NSCLC患者的疗效并不显著，且奥希替尼治疗效果的降低与共生的TP53突变之间没有关联[17,29]。

此外，Yang等[30]的一项基于我国26个不同地区的99家医院治疗的165例晚期EGFR第20号外显子突变NSCLC患者样本中曾报道，共发现39种不同插入类型，最常见为V769_D770insASV，占比23%。23%的患者基线时存在脑转移。研究还发现，接受一线化疗患者的PFS时间为6.4个月，一线EGFR-TKI治疗的PFS时间仅为2.9个月，差异有统计学意义（P<0.001）；二线化疗的PFS时间为4.0个月，二线靶向治疗仅为2.0个月。对于有中枢神经系统（CNS）转移的患者，一线化疗的PFS时间仅为3.6个月，短于无脑转移患者的6.5个月。结果显示对于EGFR第20号外显子突变的患者，不管一线还是二线治疗，推荐首选化疗。有CNS转移的患者较无转移的患者效果更差。既往许多报道的研究发现使用EGFR-TKI的中位PFS不到3个月[30]。

然而，一项韩国癌症研究组（LU17-19）多中心Ⅱ期临床试验[31]旨在评估奥希替尼（作为二线及后线治疗）在标准化疗失败后EGFR第20号外显子突变的NSCLC患者中的疗效。研究入组15例接受奥希替尼治疗的EGFR第20号外显子突变患者，其中3例接受二线治疗、12例接受三线及以上治疗，其中7例患者达SD，3例在M766、A767和未知位点出现EGFR第20号外显子突变的患者，在数据截止时仍然接受奥希替尼治疗（SD时间分别为12、7、7个月）。15例患者的中位PFS时间为3.5个月（95% CI 1.6个月~未达到），中位OS也未达到（1年OS率为56.3%），6个月时的DCR为31.1%[31]。此项研究纳入的患者接受奥希替尼治疗均为后线治疗，80%的患者接受三线及以上的治疗。目前研究仍在进行中，值得我们关注其后续OS结果。Fang等[32]研究显示，奥希替尼联合西妥昔单抗对EGFR第20号外显子突变的NSCLC患者有效。研究中患者接受初始标准化疗6个周期（培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗）、随后接受培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗后仍出现进展，改为奥希替尼联合西妥昔单抗治疗，肺部原发灶和转移灶缩小并达PR，患者PFS时间>5个月，不良反应（如Ⅱ级皮疹和瘙痒）可耐受[32]。

2.4　T790M突变阴性耐药的新尝试

AURA3 Ⅲ期临床研究纳入未经化疗的、EGFR-TKI治疗后伴有T790M突变的NSCLC患者，共有419例患者被随机分配到奥希替尼组或化疗组（培美曲塞+铂类），分配比例为2∶1，后续加或不加用培美曲塞维持治疗。结果显示，奥希替尼组疗效明显优于化疗组，ORR分别为71%和31%，中位PFS时间分别为10.1个月和4.4个月（HR=0.32；95%CI 0.21~0.49）。与培美曲塞+铂类组相比，奥希替尼治疗显著延长了PFS时间。大多数NSCLC患者接受一代EGFR-TKI治疗后，大脑是PD的常见部位[33]。数据显示，奥希替尼在非人灵长类动物脑膜转移模型的脑病变组织中有显著显像，显示其血脑屏障穿透力较强[34]。在AURA3亚组分析报告指出，奥希替尼与化疗相比具有更高的CNS应答率（70%比31%）和更长的CNS PFS（11.7个月比5.6个月）。

对于T790M阴性的继发性耐药患者，AURA1研究显示，奥希替尼疗效有限，所以既往大多数一代TKI耐药患者只能转归化疗。TREM研究证实了奥希替尼对T790M阳性患者的疗效，且在部分T790M阴性患者中，奥希替尼也存在显著的临床活性。该研究纳入使用EGFR-TKI后进展（至少进展一次，且无论是否存在T790M阳性）的患者，每天服用80 mg奥希替尼，主要终点是ORR。总共纳入199例患者，120例（60%）T790M突变为阳性，52例（26%）为阴性，另有27例（14%）患者突变状态不明。全部患者的ORR、PFS和OS时间分别为48%、8.9个月和17.9个月，其中T790M突变阳性和阴性患者的ORR分别为60%和28%（P=0.001），PFS时间分别为10.8个月和5.1个月（P=0.007），OS时间分别为22.5个月和13.4个月（P=0.002）。T790M阴性队列的ORR（28%）和PFS（5.1个月）与随机AURA3研究中的化疗组相当[35]。


03
总结


综上所述，奥希替尼不仅可用于EGFR敏感突变患者的一线治疗，能够显著延长患者的PFS期，同样对于EGFR罕见突变也具有一定疗效。在EGFR-TKI中，奥希替尼是首个一线治疗取得OS阳性结果的药物，今后还需更多临床研究来证实其有效性，使更多的EGFR突变晚期NSCLC患者获得更大的生存获益。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突


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