研究背景

SCLC约占所有肺癌类型的15%左右，是肺癌中侵袭性较高的亚型。其恶性程度高，疾病进展快，早期就会出现远处转移，约70%-75%的患者诊断时已为广泛期（ED），仅25%-30%的患者为LD。LD-SCLC的生存结果较差，中位OS仅为16-24个月，5年OS率只有25%-33%。免疫检查点抑制剂（ICIs）已被证明对SCLC患者有临床获益。有研究表明，在ED-SCLC中，程序性死亡受体-配体1（PD-L1）抑制剂阿替利珠单抗或度伐利尤单抗联合依托泊苷和铂类化疗，可改善初治患者的生存。

CheckMate-032研究是一项随机、开放标签的I/II期临床试验，评估纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗治疗经治晚期实体瘤。在147例ED-SCLC经治晚期实体瘤患者的队列中，观察到纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的客观缓解率（ORR）为21.9%，疾病控制率为16.7%，中位OS为4.7个月，而纳武利尤单抗单药治疗则分别为11.6%、17%和5.7月。这些结果驱动CheckMate-451和II期STIMULI研究（NCT02046733）分别探索双免巩固治疗在ED-SCLC和LD-SCLC中的作用。STIMULI研究结果如下。

研究方法

研究纳入I-IIIB期LD-SCLC成人患者，ECOG评分为0或1。既往接受过抗肿瘤系统治疗（除外单周期化疗）和胸部放疗的患者排除。患者入组后，满足如下条件才可进入随机分组：（i）四周期化疗，（ii）至少85%的计划靶体积(PTV)胸部放疗和PCI，和（iii）疾病未进展（根据放射学肿瘤评估）。

入组患者接受标准的铂类化疗（四周期，顺铂25mg/m²，静脉注射[i.v.]，第1-3天或75mg/m²，第1天，或卡铂，AUC 5-6，根据Calvert公式，第1天i.v.），联合依托泊苷，100mg/m² i.v.，第1-3天，每3周一次。同步胸部放疗（45Gy，每天两次，30天，每次1.5Gy，或56Gy，每天一次，28天，每次2Gy）可以在第一或二周期化疗结束后进行。PCI（25Gy，分10次）在第四周期化疗的第8至15天之间进行。

在完成放化疗和PCI后，疾病未进展的患者按照1:1的比例随机纳入试验组或观察组。纳武利尤单抗的治疗剂量为1mg/kg，i.v.，每3周一次；伊匹木单抗的治疗剂量为3mg/kg，i.v.，每3周一次；试验组4周期双药治疗后，以纳武利尤单抗（240mg，i.v.，每2周一次）巩固治疗，治疗上限为12周期（图1）。

图1. 试验设计和流程图

研究结果

从2015年12月至2019年4月，共222例患者入组。其中，完成放化疗和PCI后没有进展的LD-SCLC患者153例（试验组78例和观察组75例）接受随机化，其年龄中位数为62岁，60.1%男性，当前/既往吸烟者为34.0%/65.4%，ECOG评分1为66.0%。

在数据截止时，82例患者（53.6%）出现疾病进展（PD）或死亡（试验组40例患者[51.3%]，观察组42例患者[56.0%]）。试验组的中位PFS为10.7个月（95%CI：7.0-无法评估[NE]），观察组为14.5个月（95%CI：8.2-NE），两组无显著差异（HR=1.02；95%CI：0.66-1.58；P=0.93）。随访12个月时，试验组的PFS率为48.1%（95%CI：36.1%-59.0%），观察组为52.8%（95%CI：40.9%-63.5%），而24个月时，这一趋势被逆转，两组PFS率分别为43.2%（30.9%-55.0%）和40.3%（28.3%-51.9%）（图2）。

图2. PFS（意向治疗分析（ITT）队列）

中位随访时间为35.0个月（IQR：25.5-48.1），77例患者仍在随访中。试验组的中位OS未达到（NR）（95%CI：24.1个月-NE），而观察组为32.1个月（95%CI：26.1-NE）。总共观察到71例死亡（46.4%）（试验组34例和观察组37例）。试验组OS未见明显延长（HR=0.95；95%CI：0.59-1.52；P=0.82）。试验组和观察组24个月的OS率分别为62.9%（95%CI：50.9%-72.7%）和66.4%（95%CI：54.4%-75.9%）。

图3. OS（ITT队列）

在153例随机患者中，20例患者在放化疗后已达到完全缓解（CR）（试验组9例，观察组11例）。试验组的ORR为38%（95%CI：26%-50%；26例患者），观察组为47%（95%CI：34%-60%；30例患者），而两组的中位缓解持续时间（DoR）为NR，试验组和观察组的12个月DoR率分别为和73.2%（95%CI：53.4%-86.0%）和63.0%（95%CI：40.5-79.0%）。两组之间没有观察到ORR的显著差异。

试验组和观察组分别有98.7%和86.7%的患者出现了不良事件（AE）（不考虑与治疗的关系），试验组中96.2%的患者发生了至少一次治疗相关的AE。在试验组中，3级及以上AE的发生率为61.5%（51.3%为与治疗相关AE），观察组为25.3%。试验组中超过一半（55.1%）的患者因为AEs导致治疗中止。4例（5.1%）患者发生治疗相关死亡（肠梗阻1例，肺部感染1例和肺炎2例），而观察组也出现1例患者（1.3%）死亡（死亡原因不明）。最常见的AEs为疲劳（38.6%）和厌食症（24.2%）。

研究结论

在使用帕博利珠单抗或纳武利尤单抗的后线治疗中，无论是否使用伊匹木单抗，都能观察到临床活性。相比之下，作为一线化疗后的巩固治疗或二线治疗，纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗，并没有显示出比既定标准治疗更多的临床获益。对于LD-SCLC患者，放化疗后接受纳武利尤单抗-伊匹木单抗双免疫巩固治疗，并未改善患者的PFS与OS，可能是由于治疗时间较短导致的。