本文作者：庄时利和
在接受猪心移植 2 个月后，David Bennett 先生离开了这个世界。他在几天前出现病情恶化，在明确无法康复后，放弃了积极抢救，选择在家人的陪伴中度过人生最后几个小时。
他也是全球首名接受猪心脏移植手术的患者。
图源：马里兰大学医学中心 Twitter
目前，美国马里兰大学医学中心发言人表示，这名患者的死因尚未明确，后续该院医务人员将在医学期刊上发布相关结果。
大多数情况下，心脏停止跳动，意味着一个人的生命可能走向终点。
但是对科研人员以及那些苦苦等待一个心脏的患者们来说，这看似短暂的 2 个月时间，却是移植历史性时刻希望的开始。
心脏移植，难在哪里？
器官移植的传说自古有之，在古代中国和埃及的故事当中，不乏各种骨骼、牙齿、四肢甚至是心脏等组织或器官的移植。
但真正的现代器官移植，始于 1954 年。当时美国波士顿的外科医生 Thomas Murray 花了五个半小时，完成了人类历史上第一台同卵双胞胎之间的活体肾脏移植，患者在移植后肾脏工作正常，并存活了 8 年之久。Thomas Murray 也因此获得 1990 年的诺贝尔生理学或医学奖。
Thomas Murray 获得 1990 年诺贝尔生理学或医学奖（图源：诺贝尔奖官网）而首例成功的心脏移植，则始于 1967 年，南非的心脏外科医生 Christiaan Barnard 从一名刚刚车祸去世的年轻女性身上获得心脏，移植到了一名 54 岁的心脏病患者体内。然而由于严重的排斥反应，这名患者在 18 天后去世。而在之后的半个多世纪里，随着外科、麻醉、重症医学和护理技术不断的进步、各种免疫抑制剂的问世，以及器官捐献及移植规范的完善，各种器官移植手术无论是数量还是质量都在不断上升。举个例子，中国第一台心脏移植手术 1978 年在瑞金医院完成，2010 年全国完成心脏移植 149 例，而在 2018 年，这个数字已经上升至 490 例，术后一年的存活率也达到了 90%，高于国际平均水平，目前已有患者在移植之后存活超过 20 年的报道了。经过多年的发展，在国内外许多心脏中心，心脏移植手术技术已经成熟，以现在主流的原位心脏移植术为例，主要步骤包括建立体外循环，切除患者病变的心脏，将供者的心脏与患者的左心房、上下腔静脉、主动脉、肺动脉等部位缝合连接。在心脏移植手术中，不仅是手术技术本身，术前术后同样面临诸多难点。我们先说说术后，术后的各种并发症是手术失败乃至患者死亡的重要原因，早期并发症常在术后几天内发生，包括原发性移植物功能障碍（PGD）、超急性排斥反应和感染等，而延迟并发症会在移植几个月甚至几年后发生，包括心脏移植物血管病和免疫抑制药物的相关副作用等。不过，相比于术后的各种困难，心脏移植最大的困难来自于术前——供体不足。对于终末期心脏病患者来说，心脏移植是最有效的治疗方式之一。中国每年需要接受心脏移植的大约有几万人，但在全国今年目前仅完成四百余台手术。2019年中国各省（含直辖市，不包含港澳台地区）逝世后器官捐献量及百万人口器官捐献率（PMP）王海波, 史赢, 周稚烨, 等. 2019年中国器官捐献与移植等待现状分析 [J] . 中华器官移植杂志, 2021, 42(6) : 324-325.在其他国家也是同样情况，美国每年完成心脏移植手术大约 4000 台，但是等待名单上有超过 10 万名患者，美国每名需要心脏移植的患者，平均等待时间是 6 个月，而有很多人在等到心脏之前就不幸去世了。此外，心脏移植还面临与其他器官移植相同的困境：目前人类的医学技术还无法实现「制造」一颗有完整生理功能的心脏。面对移植器官严重短缺的现状，很多科学家开始将供体研究的方向转向了动物，尤其是猪。在心脏移植方面，猪有许多独特的优势：这是一种已经被驯养了数千年的动物，我们对猪的习性和饲养方法非常了解；在大小和解剖形态方面，猪的心脏和人类的心脏非常相似。但是无论是猪心还是其他动物的心脏，想实现成功的移植，最大的阻碍还是来自于免疫排斥。我们的免疫系统异常复杂，它能有效识别各种外来的病原体（包括细菌、病毒和真菌等）并进行主动攻击，尽可能避免我们被感染或者出现重症。但是，当面对移植来的器官时，我们的免疫系统同样会将它识别为异物并进行攻击。在上世纪中叶器官移植刚开始进行的时候，排斥反应成了最让医生恐惧的事情，很多患者在移植之后死于各种排斥反应。而得益于后来各种新型的免疫抑制剂的发明，排斥反应的问题开始得以很大程度的缓解。而相比于同种器官移植，将异种动物（比如猪或者狒狒）的器官移植给人类，难度要更大一些，主要原因在于猪和人的血管内皮细胞表达不同的抗原表位，其中猪心携带的 α-Gal 表位（α-半乳糖）会与人类抗 Gal 抗体相互作用，介导免疫排斥反应。为了解决这个问题，早在这次猪心移植的两年前，FDA 就批准了一种转基因猪的培育，这种猪通过转基因技术去除了猪细胞表面的 α-gal糖，可以降低大约 85% 的排斥反应。但最终的情况其实更加复杂，用于移植的猪心通过 CRISPR-Cas9 技术修改 10 个基因，敲掉 3 个关键的糖类（可能引起排斥反应），添加 2 种人类基因防止血液凝结，有 4 种被修改用于减轻炎症，还有 1 种跟生长有关的基因也被关闭，防止猪心长得过大（对人来说）。因此我们可以发现，当 57 岁的 David Bennett 由于心脏衰竭，在马里兰大学医院成为第一名接受猪心移植的患者时，准备工作其实早就已经展开了。由于病情严重（他当时已经用了 ECMO 五十多天了），同时又有漫长的等待期，因此 FDA 特地为他开了绿灯，以「同情使用（compassionate use）」的名义紧急批准了这一例历史性的手术。虽然从今天的角度来看，David Bennett 在移植 2 个月之后仍然去世了，这项猪心移植仍然是一项非常巨大的进步。我们可以对比一下 1984 年，人类第一项异种心脏移植手术。当时医生将狒狒的心脏移植给一名有严重先天性心脏病的女婴，但这名女婴在移植后 21 天就因为严重的排斥反应去世了。而 David Bennett 在移植后的几周内一切良好，他在手术后 5 天已脱离 ECMO，并于次日开始下地走路，没有发现严重的排斥反应，甚至他还和他的医生一起观看了超级碗的直播。猪心移植为他延续了 2 个月的生命，让他和自己的家人朋友多呆了 2 个月的时间。目前他去世的具体原因尚未透露，但是他的家人对马里兰大学医院的这次移植仍然是心怀感激的，就像他儿子在医院发表的声明中说的，「We are grateful for every innovative moment, every crazy dream, every sleepless night that went into this historic effort. We hope this story can be the beginning of hope and not the end.」（我们感谢这次历史性尝试中的每一个创新时刻、每一个疯狂的梦想以及每一个不眠之夜。我们希望这个故事并非终点，而是希望的开始。）而站在旁观者的角度，我们发现这次手术远非将猪的心脏移到人的胸腔里那么简单，这背后是移植手术的进步、免疫抑制药物的改善、对各种基因功能越来越多的理解以及新型基因编辑技术的发明等，是几十年来从基础医学到临床医学的全面进步，才完成了这次 9 小时的异种心脏移植。假以时日，异种心脏移植以及其他异种器官的抑制，将会挽救无数患者的生命，让他们不再度日如年地等待一个器官。医学进步总非一帆风顺，最后，我想用肝脏移植之父 Thomas Starzl 在 1982 年说过一句话为做结尾：「The history of medicine is that what was inconceivable yesterday, and barely achievable today, often becomes routine tomorrow.」医学的历史往往是昨日认为不可能做到的事，今日还很困难，但明日却已成为例行的工作。致谢：本文经 中山大学孙逸仙纪念医院心血管外科主治医师 王萌 专业审核
