免疫系统随着年龄的增长而退化，使老年人感染新冠后往往病情更严重，死亡率也更高。但迄今为止，没有任何临床可用的药物能解决这一关键风险因素。

近日，在一项新的研究中，来自美国爱荷华大学等研究机构的研究人员发现一种能逆转免疫衰老（immune aging）的多个方面的口服药物--BGE-175（asapiprant）--能有效防止COVID-19小鼠模型的死亡，这表明该药物有可能用于保护在COVID-19大流行病中风险最大的老年患者。相关研究结果于2022年3月21日在线发表在Nature期刊上，标题为“Eicosanoid signaling blockade protects middle-aged mice from severe COVID-19”。

在这项新的研究中，90%接受BGE-175（asapiprant）治疗的小鼠存活下来，而所有未接受治疗的对照组小鼠死亡。BGE-175治疗在感染两天后开始，这些小鼠已经出现症状。

这项研究中使用的小鼠模型密切反映了人类COVID-19的病理进展情况。这些作者构建出的SARS-CoV-2小鼠适应毒株引起的疾病具有人类COVID-19的许多特征：肺部气囊积液，免疫细胞广泛浸润肺部组织，以及高水平的促炎性细胞因子。

BGE-175目前正处于2期临床试验中，以测试它是否能预防因COVID-19住院的老年患者的疾病进展和死亡。BGE-175由BioAge实验室进行临床开发。

论文共同作者、BioAge实验室首席执行官Kristen Fortney博士说，“COVID-19大流行病已经摧毁了世界各地的老年人口。这篇论文中有希望的临床前数据显示，在一种令人信服的人类COVID-19模型中，BGE-175几乎完全保护老年小鼠免于死亡。通过逆转与年龄相关的关键免疫机制的衰退，BGE-175可能使老年患者更有效地抵抗这种疾病。”

通过双重机制逆转免疫衰老

随着我们的年龄增长，涉及信号分子PGD2的生化途径变得更加活跃，在两个主要方面损害了免疫力。首先，树突细胞的抗原呈递细胞迁移的效率降低，减缓了适应性T细胞反应和抗体反应。其次，白细胞更积极地渗入受感染的组织，导致破坏性的炎症。因此，老年免疫系统对新的感染反应较慢，而且一旦作出反应，更有可能出现过度反应。

图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04630-3。

BGE-175通过阻断PGD2与其受体（一种称为DP1的蛋白）之间的相互作用来抑制这一途径。BioAge实验室基于人工智能的药物发现平台将PGD2-DP1途径确定为免疫衰老的关键靶标。在这项新的研究中，BGE-175增加了树突细胞从肺部向淋巴结的迁移，降低了肺部组织中的中性粒细胞水平，并极大地改善了总体生存率。从PGD2途径活性的角度来看，这种药物使免疫系统恢复到更年轻的状态。

与这些接受这种药物治疗的小鼠一样，经过基因改造后无法合成PGD2或缺乏DP1的小鼠的病毒载量较低，表现出较少的炎症和组织损伤，并且不容易因病毒感染而死亡，这就证实了BGE-175通过PGD2途径发挥作用。

论文共同通讯作者、爱荷华大学微生物学与免疫学教授Stanley Perlman博士说，“我们的研究结果清楚地表明，BGE-175的治疗靶标在使衰老的肺部环境有利于最佳免疫功能方面起着关键作用，从而对抗免疫衰老。这种药物在小鼠模型身上的保护作用支持了BGE-175校正与年龄有关的免疫力下降的观点，为在因COVID-19住院的老年患者身上进行测试提供了强有力的理由。”

在人类COVID-19及其他疾病中的临床应用

2021年3月启动的一项2期临床试验正在测试BGE-175是否能预防COVID-19住院的老年患者的呼吸衰竭和死亡。由于一些COVID-19病例与不受控制的炎症有关，而炎症会增加疾病的严重性和发病率，该临床试验还将测量BGE-175对炎症标志物水平的影响，以深入了解BGE-175恢复免疫系统正常调节的能力。

针对COVID-19的抗病毒药物，以及疫苗产生的抗体，都与特定的病毒蛋白结合以发挥其作用，因此，如果SARS-CoV-2病毒继续变异，它们可能会失去疗效，正如已经观察到的高传染性的Omicron变体。

由于BGE-175靶向宿主的免疫系统，而不是入侵的SARS-CoV-2，因此它有可能对能够抵抗抗病毒药物或逃避疫苗免疫的新病毒株保持疗效。同样，由于这种药物的作用机制不是针对COVID-19的，它可能帮助老年患者抵御其他病毒。与此相一致的是，在这项新的研究中，BGE-175防止了冠状病毒SARS-CoV的致死性，这种冠状病毒与SARS-CoV-2一样，也会在老年动物身上引起更严重的疾病。

巴克老龄化研究所总裁兼首席执行官Eric Verdin博士（未参与这项新的研究）说，“正常运作的免疫系统是我们对任何病毒的第一道防线，我们知道与年龄相关的免疫异常使老年人的死亡和COVID-19的并发症的风险大大增加。靶向年龄相关途径的新疗法，特别是那些涉及免疫的途径，将为减少COVID-19以及其他过度伤害老年人的感染造成的死亡和残疾负担提供重要工具。”

在这项2期临床试验取得积极结果之前，BioAge实验室打算为BGE-175寻求广泛的临床应用，包括流感和病毒性肺炎等疾病。

参考资料：
Lok-Yin Roy Wong et al. Eicosanoid signaling blockade protects middle-aged mice from severe COVID-19. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04630-3.