急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤（acute lymphocytic leukemia/lymphoma，ALL/LBL）是一组免疫表型高度异质性的淋巴系统恶性克隆性疾病，其中T细胞型ALL（T-ALL）占ALL的15%~25%，T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）与T-ALL是一种疾病的2种表现形式，其细胞形态学、免疫表型和细胞遗传学特征相似。研究表明新诊断T-ALL/LBL的完全缓解率较低，中位生存期短，大多为11~17个月，预后极差。以往研究显示异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）可能改善T-ALL/LBL的预后。本研究回顾性分析于本中心接受allo-HSCT治疗的T-ALL/LBL患者，评价allo-HSCT治疗T-ALL/LBL的疗效并探讨移植方式对其预后的影响。

1.1 一般资料

选取2014年1月至2019年12月于航天中心医院血液科接受allo-HSCT的50例T-ALL/LBL患者为研究对象。所有患者诊断均符合WHO诊断标准，经淋巴结组织病理学检查，符合NHL诊断，免疫病理学提示 T细胞型；入院后均行骨髓细胞形态学检查，有骨髓侵犯者采用流式细胞仪进行免疫学分型，所有患者免疫分型检测所用抗体要求包括CD1a、 CD2、 CD3（sCD3、cyCD3）、CD4、CD5、CD7、CD8、CD13、CD33、CD34、CD117、HLA-DR和过氧化物酶（胞质）（cMPO）。排除其他类型疾病的allo-HSCT患者、自体造血干细胞移植患者、未回输造血干细胞或回输时间不在本研究范围内的患者。所有入组患者均签署移植知情同意书，本研究已获得造血干细胞移植术伦理批件。

1.2 移植方案

移植前，所有患者均接受诱导/巩固化疗，化疗方案主要有以下几种：VDCLP方案（长春新碱+吡柔比星+环磷酰胺+培门冬酶+泼尼松）、VDLD方案（长春新碱+吡柔比星+培门冬酶+地塞米松）、VDLP 方案（长春新碱+吡柔比星+培门冬酶+泼尼松）、大剂量甲氨蝶呤（MTX）、中剂量阿糖胞苷（Ara-C）等。巩固治疗后有3例行自体移植，均为自体移植后复发。自化疗至行allo-HSCT前，有完全缓解（CR） 16例，其中首次化疗获完全缓解（CR1）12例，复发后再次化疗获完全缓解（CR2）4例；非CR 34例。诊断至异基因移植的中位时间为10个月（范围：4~58个月）。

移植预处理中含全身放疗方案44例，其中全身照射（12 cGy）+环磷酰胺（TBI+CY方案）16例；全身照射+氟达拉滨+阿糖胞苷+重组人粒细胞集落刺激因子（TBI+FLAG方案）22例；全身照射+奈拉滨（TBI+Nelarabine方案）6例；不含全身照射方案6例，接受改良白消安+环磷酰胺（BU+CY方案）。自诊断至接受allo-HSCT的中位时间为10个月（范围：4~58个月），其中接受脐血移植 2例，同胞全合移植 4例，单倍体移植44例。在移植过程及移植后的早期预防措施中，急性移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）的预防采用环孢素A联合短程甲氨蝶呤及抗人T细胞兔免疫球蛋白联合霉酚酸酯；用前列腺素E1预防肝静脉闭塞，同时常规预防细菌、真菌、巨细胞病毒及卡氏肺孢子虫感染等。

1.3 观察指标

主要观察指标为移植后的总生存期（overall survival，OS）和无复发生存期（relapse-free survival，RFS），OS定义为移植后至随访结束或患者死亡的时间，RFS定义为移植后至疾病复发、随访结束或死亡的时间。次要观察指标：移植后白细胞植入［中性粒细胞计数（absolute neutrophil count，ANC）>0.5×10⁹/L连续3 d］时间；血小板植入［血小板计数（platelet count，PLT）>20×10⁹/L连续7 d且未输注血小板］时间；移植后+28 d行骨穿及PET-CT检查判定是否达到完全缓解；移植后急性和慢性GVHD以及其他移植相关并发症，如病毒感染、膀胱炎等的发生情况；复发、死亡及死亡原因等情况。

1.4 判定标准及随访

T-ALL患者CR评价标准：⑴外周无原始细胞，无髓外白血病；⑵骨髓三系造血恢复，原始细胞<5%；⑶外周血ANC>1.0×10⁹/L；⑷外周血PLT>100×10⁹/L；⑸4 周内无复发。T-LBL按照WHO疗效评价标准判断CR，CR定义为疾病临床证据消失，淋巴瘤相关实验室检查正常，治疗前异常的影像学检查和病理检查表现恢复正常；部分缓解（PR）、疾病进展（PD）、疾病稳定（SD）均判定为非CR状态，其中PR定义为肿瘤最大长径乘以与之垂直的最长径（the sum of the perpendicular diameters，SPD）减少≥50％；PD定义为出现新病灶或旧病灶的SPD增加≥50％；SD定义为除CR、PR、PD以外的疾病状态。

移植后开始随访，随访至2021年3月1日，移植后中位随访20个月（范围：1~84个月），无失访病例。每2周检测血常规，每1~3个月检测骨髓形态以及微小残留病灶等情况。 

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并进行Log-rank检验。以双侧P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 临床特征

50例患者中男性41例，女性9例，中位年龄20.5岁（范围：9.0~63.0岁）；T-LBL 10例，T-ALL 40例；有髓外病变36例（其中有纵膈占位16例），仅骨髓受累14例，伴有不同程度髓系表达9例，中枢神经系统受累14例。47例患者行二代测序检测96种白血病相关基因突变，其中未发现突变基因27例，发现基因突变20例（突变基因主要为SET-CAN、HOX11、SIL-TAL1、JAK3、TP53、 EP300、 NOTCH1、IDH、EZH2）。回输单个核细胞数9×10⁸/kg［范围：（0.2~10.5）×10⁶/kg］，回输CD34⁺细胞数2.8×10⁶/kg［范围：（0.1~6.42）×10⁶/kg］。

2.2 造血恢复及早期缓解情况

白细胞植入中位时间为16 d（范围：10~28 d）；血小板植入中位时间为21 d（范围：8~150 d），其中有6例血小板未植入；移植后+28 d评估，其中49例患者形态学处于缓解状态；48例患者微小残留病灶阴性。

2.3 移植相关并发症发生情况

随访期间，共有33例发生急性GVHD，发生率为66%（33/50）；其中Ⅱ~Ⅳ度 22例；Ⅲ~Ⅳ度11例。共39例（移植后生存时间>90 d者）可评估慢性GVHD发生情况，共有29例发生慢性GVHD，发生率为74%（29/39），其中6例为重度。合并巨细胞病毒（cytomegaoviyns，CMV）血症35例，发生率为70%（35/50）；EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）血症6例，发生率为12%（6/50）；病毒性膀胱炎11例，发生率为22%（11/50）；合并CMV肺炎1例，移植后淋巴细胞增殖性疾病1例。

2.4 移植后长期随访情况

移植后中位随访20个月（范围：1~84个月），存活23例，其中持续无病生存20例，中枢复发后鞘膜内注射药物再次缓解2例，骨髓复发减停免疫抑制剂后再次缓解1例；27例患者死亡，因复发死亡 17例、因CMV肺炎死亡 1例、因脑出血死亡 1例、因放射性脊髓炎死亡 1例、因GVHD 死亡7例，其中复发移植相关死亡率为63%（17/27）。移植后24个月的OS率和RFS率分别为50.0%和为44.0％；移植后36个月OS率和RFS率分别为45.5%和40.0%。见图1。

随访期间，共20例患者复发，其中 8个月内复发18例，远期复发2例。移植后复发至死亡的中位时间为1.0个月（范围：0.2~14.7个月）。

2.5 移植前缓解情况对预后的影响

移植前处于CR状态16例，随访至今尚未达中位生存，18个月的OS率为87.5%，RFS率为81.25%；非CR状态下行移植的患者34例，中位OS为11.0个月（范围：0.9~81.7个月），18个月OS率和RFS率分别为35.3%和23.5%，移植前CR和非CR患者的OS及RFS曲线比较差异有统计学意义（P=0.0007，0.0008）。见图2。

2.6 其他临床因素与预后的关系

亚组分析显示，T-LBL患者较T-ALL患者的OS及RFS下降，18个月OS率分别为30%、48%，RFS率分别为30%、50%，但OS和RFS曲线比较差异无统计学意义（P=0.0537，0.2048），见图3。有髓外病变的患者（其中纵膈占位16例，随访至今存活5例）较无髓外病变患者的总OS及RFS下降，18个月OS率分别为38.9%、92.8%，RFS率分别为30.5%、84.6%，OS曲线差异有统计学意义（P=0.0379），但RFS曲线差异无统计学意义（P=0.0555），见图4。中枢神经系统受累患者较无神经系统受累患者的OS及RFS下降，OS和RFS曲线比较差异均有统计学意义（P=0.0419，0.0186），见图5。移植前有无基因突变、预处理方案（含不含放疗方案）、有无急性/慢性GVHD患者的OS及RFS差异均无统计学意义（均P>0.05）。

T-ALL/LBL作为T淋巴细胞的恶性增殖性肿瘤，多数患者伴有肝脾肿大、纵膈肿物、中枢神经系统白细胞等髓外浸润表现，预后较差。治疗上，两者的移植适应证不完全相同，其中，对于有高危因素（如高白细胞数、骨髓受累、中枢受累、携带不良预后基因等）的CR1患者、CR2患者或难治复发的T-ALL患者，推荐行异基因造血干细胞移植。对于无预后不良因素的T-LBL患者，化疗既可获得较好疗效。对于LBL患者，有预后不良因素的患者则应加大治疗强度，如行自体或异基因造血干细胞移植；且在自体或异基因造血干细胞移植中与CR1患者的效果相当，尤其是在骨髓未受累的情况下；而对于CR2以上或已有骨髓受累的患者，考虑到潜在的移植物抗肿瘤效应，因此异基因移植是更合适的选择。目前国内鲜见关于allo-HSCT治疗T-ALL/LBL患者疗效评估研究，未缓解状态下行allo-HSCT的研究更少。本研究分析了移植前不同缓解状态下T-ALL/LBL患者行allo-HSCT的疗效，提示两者的OS及RFS差异明显，其中缓解期患者行allo-HSCT获益更高，且CR1患者较CR2患者的疗效更佳，与国内外报道结果相似。因此，对于有复发高危的T-ALL/LBL患者，建议尽可能在CR1期行allo-HSCT，而不是复发后再考虑进行allo-HSCT治疗。本研究还发现T-LBL患者较T-ALL患者的疗效稍差，总OS和RFS下降，但两者差异并无统计学意义；有髓外病变，尤其是中枢神经系统受累或有纵膈大包块的患者移植效果也较差，复发率较高，可能与此类患者移植前难以获得较好的缓解有关。

既往研究显示，T-ALL/LBL在非CR状态下行allo-HSCT的效果极差，5年OS率小于14%，甚至有研究认为应该在CR状态才能推荐。本中心已长期开展挽救性造血干细胞移植治疗难治复发白血病/淋巴瘤，对于急性髓系白血病患者，3年OS率可达62.6%。基于以往经验，本研究ZG34例患者在非CR状态下行allo-HSCT，结果依然有约30%的患者获得长期生存。在移植预处理方案中，有研究报道，含TBI方案的预处理方案较马法兰组预后更佳，此外，奈拉滨作为复发难治T-ALL的推荐治疗方案，也被认为可能在移植预处理中改善预后。本研究中非CR患者大多采用含TBI方案的预处理，且在预处理计划制定过程中，遵循个体化治疗原则，这也可能使NR患者获益。关于移植方式，本研究发现脐血移植、同胞全合移植以及单倍体移植的预后差异并不明显，提示对于无同胞全合供者的患者，单倍型移植也可作为治疗选择之一，这一结果也在其他研究中得以证实。

在并发症方面，本研究中急性GVHD发生率为66%；慢性GVHD发生率为74%，致死性病毒感染发病率不高，仅1例合并CMV肺炎，1例合并淋巴细胞增殖性疾病。提示T-ALL/LBL患者行allo-HSCT安全性较好。但是值得注意的是，本研究ZG20例患者移植后复发，复发相关死亡率为63%，且多数为移植前未缓解的患者，提示复发仍然是allo-HSCT失败的主要原因，因此移植前应尽量降低肿瘤负荷，以减少移植后复发。 

综上所述，T-ALL/LBL患者在缓解期行allo-HSCT可获得较好的生存，且安全性良好，但挽救性移植效果较之变差，其中复发为移植失败的主要原因。但本研究为单中心研究，受样本量等因素限制，研究结论可能存在偏倚，因此仍需开展多中心、大样本的临床研究进一步验证。

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