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2022ASCO||胶质瘤靶向治疗研究速递
2022-06-24
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脑胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，在我国的年发病率为5-8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。1儿童胶质瘤与成人胶质瘤在分子表型上完全不同，2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类中首次将儿童弥漫性胶质瘤归类为独立的肿瘤类型。2在刚刚结束的2022年ASCO大会上，儿童胶质瘤和成人胶质瘤在靶向治疗方面均有试验数据报道，成功与失败并存，特进行整理，与诸位同道共享。


专家简介








李守巍 教授

医学博士、博士后、主任医师、博士生导师

首都医科大学三博脑科医院神经外科六病区主任

中国医师协会胶质瘤专业委员会全国委员

青年学组副主委

北京市科委医疗卫生领域审评专家

《中华神经外科杂志（英文版）》、《中国医疗》、《中国医学科学院学报》、《神经损伤与功能重建》杂志审稿专家

2015年首都十大杰出青年医师奖




01

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儿童胶质瘤



研究设计（NCT02684058）：



• 主要终点：ORR（CR+PR，中央独立评估，RANO标准）；


• 次要终点：ORR（研究者评估），DOR，PFS，TTR，CBR，OS，QOL，安全性。


BID，日2次；CBR，临床获益率；CR，完全缓解；DOR，缓解持续时间；ORR，总缓解率；OS，总生存期；PD，疾病进展；PFS，无进展生存期；PR，部分缓解；QD，日1次；QOL，生活质量；RANO，神经肿瘤反应评价标准；TTR，反应时间；


a. 总日剂量。推荐联合剂量方案，达拉非尼，5.25 mg/kg/day（年龄<12岁）或4.5 mg/kg/day（年龄>=12岁），分为2份相同剂量；曲美替尼，0.032 mg/kg/day（年龄<6岁）或0.025 mg/kg/day（年龄>=6岁）；

   

b. 应用RANO标准，经中央审核，确认为疾病进展的患者，允许交叉至达拉非尼+曲美替尼组。

  

患者组织学病理：


毛细胞型星形细胞瘤和节细胞胶质瘤是最常见的研究者判断的组织学类型。


肿瘤缓解（ORR & CBR）（独立评估委员会，RANO标准）：


• 相比于化疗方案，达拉非尼+曲美替尼方案（Dab+Tram方案）显著提高ORR；


• 在所有组织学亚组中，Dab+Tram方案的肿瘤缓解率与化疗方案相同或更高。



自基线的最佳肿瘤缩小（独立评估委员会）：


• 相比于基线，几乎所有应用Dab+Tram方案的患者，均有肿瘤大小的减小。



缓解持续时间（DOR）（独立评估委员会）：


• Dab+Tram方案与肿瘤早期缓解，延长临床获益，以及肿瘤进展后治疗的持续都相关；



PFS（独立评估委员会，RANO标准）：


• 相比于化疗方案，Dab+Tram方案显著延长PFS；


• 研究者评估的HR同样有利（0.37[95% CI，0.14-0.93]），研究者评估的PFS与文献一致（化疗12个月无进展生存率为73.7%）；


• OS数据尚不成熟，数据截止时，Dab+Tram组无死亡病例，化疗组1例死亡病例。



安全性总结：


• 相比于化疗组，Dab+Tram组>3级的不良反应更少（47% vs 94%）；


• Dab+Tram组最常见的不良反应（任何等级）为：发热，头痛，呕吐。


结论：


在BRAF V600突变的儿童低级别胶质瘤（pLGG）患者中，Dab+Tram方案相比于目前的一线标准治疗，对ORR，CBR，PFS和肿瘤减小都有显著改善，健康评分更为有利，且安全性可管理。


本研究的发现证明了早期分子检测对pLGG患者的重要性，并支持在需要首次全身治疗的BRAF V600突变的pLGG患者中，应用Dab+Tram方案作为一种新的潜在标准治疗方案。


研究设计（NCT02684058）：


• 主要终点：ORR（CR+PR，中央独立评估，RANO标准）；


• 次要终点：ORR（研究者评估），DOR，TTR，OS，PFS，CBR，安全性/耐受性。


c． 总日剂量。推荐联合剂量方案，达拉非尼，5.25 mg/kg/day（年龄<12岁）或4.5 mg/kg/day（年龄>=12岁），分为2份相同剂量；曲美替尼，0.032 mg/kg/day（年龄<6岁）或0.025 mg/kg/day（年龄>=6岁）；


患者：


• 共入组41例患者，研究者判断的最常见的组织病理类型为胶质母细胞瘤（n=13）；


• 中位随访时间为25.1个月，中位治疗持续时间为16.7个月，21例（51.2%）患者仍在治疗中。


疗效：


• 肿瘤缓解（独立评估，RANO标准）：ORR=56.1%(95%CI，39.7%-79.5%)，CBR=65.9%(95%CI，49.4%-79.9%);



• 中位缓解持续时间（DOR，独立评估）为22.2个月（95%CI，7.6个月-NR），12个月DOR率为62.2%（95%CI，36.3%-80.0%）;


• 中位PFS（独立评估）为9.0个月（95%CI，5.3-24.0个月），12个月PFS率为44.1%（95%CI，27.8%-59.3%）；


• OS数据尚未成熟（在数据截止时，有27例[65.9%]患者删失）；中位OS为32.8个月（95%CI，19.2个月-NR），12个月OS率为76.3%(95%CI，59.3%-86.9%)。


• 安全性：


最常见的不良反应为，发热（51.2%），头痛（34.1%），皮肤干燥（31.7%），呕吐（29.3%），腹泻（24.4%）；


24例患者发生SAE，包括头痛，发热，全身健康情况恶化，颅内压升高。


结论：


与未经分子筛选的儿童高级别胶质瘤（pHGG）患者目前治疗方案的历史观察估计值相比，Dab+Tram方案改善了复发/难治的BRAF V600突变的pHGG患者的ORR，缓解持久性和生存期；在不同的组织学和分子亚组中均观察到肿瘤缓解；且安全性与已知经验一致，AE可通过剂量暂停或调整来管理；


Dab+Tram方案可能是复发/难治的BRAF V600突变的pHGG患者的一个关键的治疗进步。




02

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成人胶质瘤






Veliparib是一种PARP抑制剂，在临床前试验中PARP抑制剂联合替莫唑胺（TMZ）显示了协同作用，本试验评价Veliparib/安慰剂联合TMZ在MGMT启动子高甲基化GBM患者中的疗效。


试验设计：


• 入组标准：MGMT甲基化，新诊断的GBM，ECOG=<2，完成了同步放化疗（TMZ+RT）;


• 分层：年龄，ECOG PS，切除程度，计划应用Optune（电场治疗）；


• 无缝Ⅱ/Ⅲ期临床试验设计，Ⅱ期临床试验主要终点为PFS，Ⅲ期临床试验主要终点为OS。



OS（Ⅲ期临床试验主要终点）和PFS（Ⅲ期临床试验次要终点）：


• Veliparib组，中位OS=28.1个月；安慰剂组，中位OS=24.8个月；


• OS生存曲线在18个月后出现分离，在48个月时重新回归到一起；36个月时OS率，Veliparib组为37%，安慰剂组为29%，但无显著差异；


• Veliparib组，中位PFS=13.2个月；安慰剂组，中位PFS=12.1个月。




疾病进展后生存期（应用TMZ挽救性治疗）：


• OS和PFS之间的不一致现象，在其他结直肠癌临床试验中也有出现；在结直肠癌试验中，对这种PFS相同而OS曲线分离的情况的一种可能解释是，试验组可能具有更持久的反应，可能导致试验组的进展后生存期更长；


• 本试验评价了患者疾病进展后的总生存期，Veliparib组接受TMZ挽救性治疗患者，中位OS=17个月；安慰剂组接受TMZ挽救性治疗患者，中位OS=12.6个月。



毒性总结：


• 与安慰剂组相比，Veliparib组的毒性更大，有统计学差异（P<0.001）的3级或以上毒性包括，中性粒细胞减少（4% vs 30%）、血小板减少（10% vs 15%）和贫血（0% vs 4%）。


结论：


无缝Ⅱ/Ⅲ期临床试验是一种有效的试验设计；TMZ+Veliparib方案耐受性良好；主要研究终点OS，在两组之间没有显著差异；TMZ+Veliparib组在中间时间点的生存期更长；PFS和OS不一致，与结直肠癌试验是相似的；试验结果表明，一部分患者能从TMZ+Veliparib方案获益；计划对生物样本库进行分析，以确定预测性生物标记物。



Paxalisib是一种口服的，选择性，小分子PI3K/mTOR激酶抑制剂，可以通过血脑屏障。


本试验是一个开放标签，多中心试验，入组18岁以上，新诊断的MGMT启动子非甲基化的GBM患者，患者接受手术治疗，并且无疾病进展；试验分为2个阶段，建立日一次给药（QD）情况下最大耐受剂量（MTD），以及评估安全性，耐受性，药代动力学（PK）和临床活性。

试验设计（NCT03522298）：N=30



MTD，PK和安全性：


• MTD=60 mg；


• PK：吸收迅速（中位Tmax，2.5-4小时），稳定消除（中位T1/2，20.2-29小时），受进食影响（Cmax增加52%，AUC0-last增加33%）；


• 最常见治疗相关AE为，乏力，口腔炎，高血糖。


疗效（ITT人群）：


• 自诊断以来的PFS为8.6个月；自诊断以来的OS为15.7个月；


• 最佳总缓解（Best overall response），18例可评估患者，1例完全缓解，14例疾病稳定，3例疾病进展；有6例患者疾病稳定超过6周。



结论：

试验达到主要研究终点，并在PFS和OS方面为这类难治患者提供了一个令人鼓舞的疗效信号；


进一步证实Paxalisib（60 mg QD）治疗新诊断/复发GBM患者疗效的试验正在进行中（GBM AGILE, NCT03970447）。



03

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总结



包括胶质瘤在内的脑和其他中枢神经系统恶性肿瘤是0-14岁儿童最常见的癌症死因，多年来，儿童胶质瘤治疗进展缓慢且治疗手段有限。3在本次ASCO大会上，BRAF抑制剂在儿童胶质瘤患者中取得了积极的结果，尤其是对于需要早期治疗的儿童LGG患者，有望改写其标准治疗模式。BRAF抑制剂在儿童胶质瘤治疗中的突破，体现了在精准医学背景下，胶质瘤靶向治疗中“优势”患者精准筛选的重要性。在成人患者中，GBM是最常见的中枢神经系统恶性肿瘤，多年以来，其术后标准治疗模式一直是放化疗联合方案，多项靶向治疗试验均以失败告终。3在本次大会上，成人GBM患者的靶向治疗仍未能有重大突破，PARP抑制剂Veliparib联合TMZ方案，继在MGMT启动子非甲基化的GBM患者中失败之后，也未能在MGMT启动子甲基化的GBM患者中取得治疗获益，再一次为GBM靶向治疗蒙上阴影。4相比于单个试验药物的大型Ⅱ/Ⅲ期临床试验，创新型GBM治疗个体化筛选试验（AGILE，INSIGhT）有望更有效的筛选GBM试验药物。总之，胶质瘤作为预后最差的肿瘤之一，其治疗探索之路一直艰难曲折，但随着对生物标志物的深入探索和对试验方式的不断创新，相信终将能为胶质瘤患者带来生的曙光。


参考文献：

1. 脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）.

2. 孙崇然，许晶虹，张布衣等. 2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（第五版）儿童型弥漫性胶质瘤分类解读 [J]. 中国现代神经疾病杂志, 2021, 21(9): 791-803.

3. Ostrom, Quinn T et al. “CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2014-2018” Neuro-oncology 23(S3), iii1–iii105, 2021.

4. Hao-Wen Sim et al. “A randomized phase II trial of veliparib, adiotherapy, and temozolomide in patients with unmethylated MGMT glioblastoma: the VERTU study” Neuro-oncology 23(10), 1736–1749, 2021.



整理自中国医学论坛报今日肿瘤



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