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用了 2 次抗生素后，患者突然被送到 ICU 抢救
2022-06-24
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现代医学之父William Osler有一句经典名言「患病后要历经两次恢复，一次是疾病本身，还有一次是药物 。」

一般而言，临床医生在选择药物方面主要考虑的是疗效，但药物有「狰狞」 的一面，轻则给患者带来额外伤害、损害，重则致命。以抗生素来说，部分抗菌药物也引发心律失常，虽然罕见但可非常严重。

可引起严重心律失常的抗菌药物主要有大环内酯类、喹诺酮类和唑类抗真菌药，而抗原虫药喷他脒与抗疟药氯喹临床应用较少，本文不作详细讨论。

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喹诺酮类药物

  

喹诺酮类药物有较好的药动学特征，抗菌谱广，被广泛应用于临床。但喹诺酮类有一共同的不良反应，就是心脏毒性，主要表现为 QT 间期延长。


1）喹诺酮类药物导致尖端扭转型室速病例


 [1]女性 87 岁，因社区获得性肺炎，予左氧氟沙星 300 mg/100 ml 静滴，无特殊不适。约 14 h  后再次静滴左氧氟沙星期间出现躁动、寒战、呼吸急促，随后呼吸心跳骤停。立即予心肺复苏，1 min 后呼吸心跳恢复。


转 ICU 约 30 分钟后患者突然神志不清，心电监护示室速，予 360 J 非同步电复律，恢复窦性心律 15 min 后心电图示尖端扭转型室速，校正后的 QT 间期（QTc）557 ms（一般成年男性 > 450 ms 和女性 > 470 ms 或基线值延长 60 ms 以上可判断为 QTc 延长 [2]）。予胺碘酮治疗后尖端扭转型室速消失，后经治疗好转出院。


根据 Naranjo 评价方法[3]，患者出现的不良反应与应用乳酸左氧氟沙星的关系为「可能 」。



2) 喹诺酮药物增加心血管不良事件的风险

有学者[4]回顾性的分析了国内外有关喹诺酮药物所致的心脏毒性 ，最终纳入 50 位患者。62% 为女性，中位年龄 70.5 岁。36% 的患者合并心血管疾病，40% 的患者联合应用其他可致 QT 间期延长的药物。不良反应出现的时间平均在用药后 32.7 h，QT 间期平均延长 147 ms，64% 的患者出现了尖端扭转型室性心动过速，2 例死亡。


3) 喹诺酮导致 QT 间期延长的机制

  • 药物阻断心肌细胞  IKr 通道 ，心肌细胞动作电位延长[5]；

  • 增加心肌细胞 Na+ 和 Ca2+ 的内流，延长动作电位时间[6]。


4) QT 间期延长为何会导致猝死

QT 间期延长，心室复极不均匀，复极时限的差异很大，导致折返形成，易激期增宽，室颤阈降低，易发生室性早搏、尖端扭转型室速、室颤甚至猝死。


5) 发生恶性心律失常的高危因素


将各种高危因素进行量化[7]，有利于分层管理。

表1. QTc 延长的危险评分表


危险分层：低危 ( < 7 分 )，中危 ( 7 ～ 10 分 )，高危 ( >10 分 )


6) 使用喹诺酮类药物有哪些注意事项

 建议对每个使用喹诺酮类药物的患者按照表 1 进行 QT 间期延长危险因素评分。

 建议有危险因素特别是中高危的患者尽量避免使用喹诺酮类，改用其它可替代的抗菌药物。如有强指征必须需要使用喹诺酮类，应了解基础 QT 间期、电解质，有无合并可延长 QT 间期的药物，使用期间加强观察及相关指标如血钾、QT 间期等监测。


7) 防范恶性心律失常发生的具体措施

①严格掌握适应症；
②用法用量，应根据肝肾功能调整剂量；
③遵守说明书的滴注时间；
④监测 QT 间期；
⑤监测血钾；
⑥避免合用其它可延长 QT 间期的药物。

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大环内酯类药物


大环内酯类系一类含有 14、15 和 16 元大环内酯环的抗菌药物，主要包括阿奇霉素与克拉霉素等，而红霉素目前临床应用较少。



1）大环内酯类药物导致尖端扭转型室速病例 


[8]34 岁男性患者，肺部感染。使用阿奇霉素 4 天后引起 QT 间期延长，同日出现室颤两次，经抢救后好转。停用阿奇霉素 6 天后复查 QT 间期恢复正常。



2）大环内酯类增加心血管不良事件发生的风险


有一项回顾性研究分析1000 多万例门诊口服抗菌药物处方[9]，发现：

阿奇霉素发生室性心律失常的风险是阿莫西林/克拉维酸的 4.32 倍；

阿奇霉素发生心血管死亡的风险是阿莫西林/克拉维酸的2.62倍。



 3）FDA警告阿奇霉素可引起致死性的心律失常


查阅说明书[10]，阿奇霉素也有延长 QT 间期的不良反应，甚至可诱发 TdP，2013 年 3 月 12 日，美国食品药品监督管理局（FDA）警告公众[11] ：阿奇霉素可引起心脏电活动的异常变化，导致潜在、致死性的心律失常。


4) 发生致死性的心律失常的机制


 Hancox 等通过系统性评价得出，阿奇霉素致 QT 间期的延长与剂量无显著相关性，而伴有心脏疾病的高龄女性是阿奇霉素引起 QT 间期延长和发生 TdP 的最重要的危险因素。其机制可能为抑制 Ikr[12]。


5) 发生致死性的心律失常的高危因素

有关危险因素为：QT 间期延长、低血钾或低血镁、心率缓慢，使用某些治疗异常心律或心律失常的药物。


6) 防范发生致死性的心律失常的措施
 很多环内酯类药物均可引起 QT 间期延长，在给予其中一种药物之前，医生必须评估患者有无尖端扭转性室速的风险。
 

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唑类抗真菌药物



目前临床上较为常用的唑类抗真菌药有氟康唑、伏立康唑与伊曲康唑等。
 

1）说明书种明确警示的风险

查阅氟康唑说明书：

 
查阅伏立康唑说明书：

 
伊曲康唑也有 QT 间期延长的不良反应，本文不再赘述。

2）可能的电生理机制
 
心脏电生理研究表现，唑类可直接阻断 HERG 通道，抑制整流钾通道电流（Ikr）而引起 QT 间期延长[13] ，且唑类与很多药物有互相作用，可使某些延长 QT 间期的药物浓度增加，从而增加 QT 间期延长的不良反应。

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小结



1）喹诺酮类、大环内酯类与唑类抗真菌药致 QT 间期延长，甚至诱发尖端扭转型室速的不良反应需引起临床的重视；

2）老年患者、合并心血管疾病、联合应用其他可致 QT 间期延长的药物等可能为高危因素；

3）严格掌握适应症，合理使用可能诱发 TdP 的抗生素，高危人群慎重选择，应用时建议密切监测心电图、电解质水平及病情变化，及时干预，保障用药安全。

策划：jing
投稿与合作: renjingjing@dxy.cn
题图：视觉中国

参考文献

1. 吕世臣, 刘玲玲. 静脉滴注乳酸左氧氟沙星诱发尖端扭转型室性心动过速. Adverse Drug Reactions Journal 2015;17:57–8.

2. 中华医学会; 中华医学会杂志社; 中华医学会全科医学分会; 中华医学会《中华全科医师杂志》编辑委员会; 心血管系统疾病基层诊疗指南编写专家组. 室性心动过速基层诊疗指南 (2019 年). 中华全科医师杂志 2019;18:1047–56. doi: 10.3760/cma.j.issn.1671-7368.2019.11.008.

3. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981;30:239–45. doi: 10.1038/clpt.1981.154.

4. 李陆, 文靓, 房德敏, 陈青. 喹诺酮类药物致 QT 间期延长的系统性回顾分析. 天津药学 2019;31:15–21.

5. Kallergis EM, Goudis CA, Simantirakis EN, Kochiadakis GE, Vardas PE. Mechanisms, Risk Factors, and Management of Acquired Long QT Syndrome: A Comprehensive Review. The Scientific World Journal 2012;2012:1–8. doi: 10.1100/2012/212178.

6. 李妍，徐晶，张文胜. QT 间期延长与药物安全性评价 ［J］. 生物医学 工程学杂志，2013，30（4）：905 - 908.

7. Tisdale JE, Jaynes HA, Kingery JR, Mourad NA, Trujillo TN, Overholser BR, et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013;6:479–87. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.113.000152.

8. 郑笑笑, 徐圣秋, 车在前, 何娟. 两例药源性恶性心律失常病例分析. Pharmaceutical Care and Research 2018;18:275–8.

9. Chou H-W, Wang J-L, Chang C-H, Lai C-L, Lai M-S, Chan KA. Risks of cardiac arrhythmia and mortality among patients using new-generation macrolides, fluoroquinolones, and β-lactam/β-lactamase inhibitors: a Taiwanese nationwide study. Clin Infect Dis 2015;60:566–77. doi: 10.1093/cid/ciu914.

10. Huang B-H, Wu C-H, Hsia C-P, Yin Chen C. Azithromycin-induced torsade de pointes. Pacing Clin Electrophysiol 2007;30:1579–82. doi: 10.1111/j.1540-8159.2007.00912.x.

11. The U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Azithromycin (Zithromax or Zmax) and the risk of potentially fatal heart rhythms. 2013-3-12. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-azithromycin-zithromax-or-zmax-and-risk-potentially-fatal-heart.

12. Hancox JC, Hasnain M, Vieweg WVR, Crouse ELB, Baranchuk A. Azithromycin, cardiovascular risks, QTc interval prolongation, torsade de pointes, and regulatory issues: A narrative review based on the study of case reports. Ther Adv Infect Dis 2013;1:155–65. doi: 10.1177/2049936113501816.

13. Sung D-J, Kim J-G, Won KJ, Kim B, Shin HC, Park J-Y, et al. Blockade of K+ and Ca2+ channels by azole antifungal agents in neonatal rat ventricular myocytes. Biol Pharm Bull 2012;35:1469–75. doi: 10.1248/bpb.b12-00002.


 
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