抗PD-1抗体联合多激酶抑制剂治疗伴或不伴肝转移胃癌患者的临床研究结果更新
2022-07-30
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IF:13.801

PD-1抗体联合多激酶抑制剂治疗伴或不伴肝转移胃癌患者的临床研究结果更新

【目的】瑞戈非尼联合纳武利尤单抗或仑伐替尼联合帕博利珠单抗在晚期胃癌(AGC)中的初步活性既往已被报道,同时,几项研究表明肝转移对免疫治疗的应答不佳。本研究旨在探索AGC中肝转移对免疫联合多激酶抑制剂治疗疗效的影响。
【患者和方法】在伴或不伴肝转移的AGC患者中,研究者对瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的Ⅰb期试验(REGONIVO)和仑伐替尼联合帕博利珠单抗的II期试验(LENPEM)较长随访的综合疗效(REGONIVO联合LENPEM队列)进行了评估。研究者还评估了抗PD-1单药治疗AGC的疗效(抗PD-1单药治疗队列),并通过多重免疫组化方法对胃癌原发灶与肝转移灶的免疫微环境进行了比较。
【结果】在REGONIVO联合LENPEM队列中,中位随访时间为14.0个月,伴肝转移患者的客观缓解率(ORR)、中位无进展生存期(mPFS)和中位总生存期(mOS)分别为46%、7.8个月和15.6个月,而未伴肝转移的患者分别为69%、6.9个月和15.5个月。抗PD-1单药治疗队列的中位随访时间为27.6个月,伴肝转移患者的ORR、mPFS和mOS分别为9%、1.4个月和6.4个月,而未伴肝转移的患者分别为22%、2.3个月和9.0个月。多重免疫组化(IHC)显示,与胃原发性肿瘤相比,肝转移与大量的免疫抑制细胞有关,如肿瘤相关巨噬细胞和调节性T细胞,而CD8+ T细胞较少。
【结论】随着随访时间的延长,抗PD-1抗体联合瑞戈非尼或仑伐替尼治疗AGC表现出良好的抗肿瘤活性,尽管肝转移灶的肿瘤微环境免疫抑制性更强,但联合治疗的疗效与肝转移状态无关。
表1.基线特征
表2.肿瘤应答情况

 图1A.RECIST测量的伴/不伴肝转移的靶病灶较基线变化的最大百分比瀑布图

图1C.REGONIVO+LENPEM队列中伴/不伴肝转移的PFS Kaplan-Meier图

图1E.REGONIVO+LENPEM队列伴/不伴肝转移的OS Kaplan-Meier

图2C.抗PD-1单药治疗队列伴/不伴肝转移的PFS Kaplan-Meier图

图2E.抗PD-1单药治疗队列伴/不伴肝转移的OS Kaplan-Meier图

图3E.胃原发肿瘤(G)或肝转移(LM)肿瘤浸润免疫细胞的比较分析

专家点评


对免疫治疗“冷”肿瘤,采用不同的联合治疗方式从多个层面提高肿瘤对免疫治疗的反应性,是希冀将“冷”肿瘤转变为免疫治疗“热”肿瘤的主要策略,而抗血管生成TKI联合免疫治疗以提高后者的临床疗效在多种实体瘤中开展了相应的临床研究。日本的REGONIVO研究在标准治疗失败的胃癌以及肠癌中采用瑞戈非尼联合纳武利尤单抗取得了令人瞩目的临床疗效,但后续多项类似研究似乎难以重复此结果,特别是在MSS型mCRC肝转移标准治疗失败的患者中,北美人群瑞戈非尼联合纳武利尤单抗或帕博利珠单抗ORR均低于5%,甚至是无效,临床获益欠佳。因此,具有肝转移的晚期胃肠肿瘤患者对此种联合治疗模式是否真正能获益仍存在较大的争议。

本研究就REGONIVO以及仑伐替尼联合帕博利珠单抗系列研究(LENPEM)中的晚期胃癌肝转移亚组进行分析。显示出在两项临床试验的肝转移队列中,从ORR、PFS以及OS指标考量,分别为46%、7.8个月和15.6个月,非肝转移队列分别为69%、6.9个月和15.5个月,肝转移队列的疗效丝毫不逊于非肝转移者,而在同期该中心回顾性单药免疫治疗组,肝转移者ORR为9%,PFS为1.4个月,OS为6.4个月;无肝转移者ORR为22%,PFS为2.3个月,OS为9.0个月。因此,说明在免疫治疗单药的基础上联合抗血管生成TKI治疗,明显提高了临床疗效,延长了生存时间,此外在联合治疗队列中,肝转移与否并不影响TKI联合免疫治疗的疗效。胃原发灶及肝转移灶配对的多色荧光免疫组化研究结果显示,具有免疫抑制效应的Treg细胞以及TAM细胞在肝转移灶中明显多于原发灶,而效应性CD8+ T细胞的数量有降低趋势,且前两者和后者的比值以肝转移中更高。因此,推测联合抗血管生成TKI靶向于肿瘤免疫微环境(TIME)中抑制效应的Treg以及TAM细胞,可能能解除肝转移的免疫抑制状态,部分逆转肝转移对单药免疫治疗的耐药性。

因此,本研究结果对TKI+PD-1抑制剂联合治疗在晚期胃癌肝转移中展现出的抗肿瘤效应进行了很好地诠释。除样本量较小之外,对此研究结果的解读还需注意一下几点:1)从不同瘤种的免疫治疗疗效而言,除表达MSI-H/dMMR之外,胃癌患者免疫治疗疗效明显优于肠癌,例如在常规治疗失败后的晚期胃癌,可以作为标准治疗选择之一;而在晚期胃癌的一线治疗中,HER2+以及HER2-且PD-L1≥5者均可联合化疗和(或)靶向治疗作为一线治疗,而相对于95%左右的MSS mCRC中,仍未确定免疫治疗的地位,在本研究中,需要关注到有26%的患者为初治一线的晚期胃癌肝转移。2)从预测免疫治疗疗效的分子标志物而言,PD-L1表达可预测晚期胃癌的PD-1抑制剂的疗效,而在肠癌无预测价值;HER2过表达也是胃癌免疫治疗有效的标志物之一,而在mCRC中,可预测免疫疗效的分子标志物目前仅有MSI-H/dMMR。本回顾性研究联合治疗队列中,PD-L1>1的患者比例在56%,HER2+患者为20%,因此,本研究患者对免疫治疗的疗效可能存在偏好性,在免疫治疗的基础上联合抗血管生成TKI,后者带来疗效提高的权重比例是多少仍有待于扩大样本的对照临床研究证实。3)本研究中进行的多色荧光免疫组化结果显示出在原发灶和转移灶配对组织中免疫细胞数量的差异,但取材样本均为一线化疗前的样本,因此对于多数患者均为一线治疗失败的情况,应充分考虑到组织样本的时间异质性,此外,TIME的构成除免疫效应细胞、免疫抑制细胞之外,还包括种类和数量众多的细胞因子,TIME对免疫治疗疗效的增强抑或是抑制目前很难从单方面去定性或定量加以解释。

总而言之,本研究结果对于理解抗血管生成TKI联合免疫治疗在晚期胃癌肝转移患者中的协同增效具有非常重要的临床价值,并且通过转化性研究从特定的角度阐述了联合增效的机制。但对此回顾性研究,混杂不同治疗线数的胃癌肝转移患者,其疗效数据和潜在机制外推时需充分考虑到研究的背景和局限性。

参考文献:

1.Yukami H, Kawazoe A, Lin YT, et al. Updated efficacy outcomes of anti-PD-1 antibodies plus multikinase inhibitors for advanced gastric cancer patients with or without liver metastases in clinical trials. Clin Cancer Res. 2022 Jun 9:clincanres.0630.2022-2-27 11:45:33.693.

2.Cercek A, Lumish M, Sinopoli J, et al. PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med. 2022 Jun 23;386(25):2363-2376.



点评专家
陈治宇 教授
博士 主任医师 硕士研究生导师
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科
CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会委员
CSCO胃肠间质瘤专家委员会委员
上海市抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会副主任委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员兼青委会副主任委员
中国抗癌协会整合肿瘤学分会委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会青年委员
中国医师协会胰腺病专委会神经内分泌肿瘤学组委员
中国医师协会肛肠医师分会大肠癌综合治疗学组委员
中国医师协会外科分会MDT专委会青年委员
上海市抗癌协会大肠癌专委会委员
上海市抗癌协会肝胆胰肿瘤综合治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会胰腺癌专业委员会委员
上海市抗癌协会生物治疗专业委员会委员
中国医促会消化道肿瘤MDT专委会委员
《肿瘤学年鉴》中文版胃肠肿瘤专刊编委

中国医学论坛报今日肿瘤