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周彩存教授：ALK-TKI群雄逐鹿，从ALK阳性晚期NSCLC全程管理看一线治疗药物的优选
2022-08-06
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前言

ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者数占肺癌总患者数的5%～7%，ALK 阳性晚期NSCLC的特点为中枢神经系统受累和脑转移。数据统计显示，ALK 阳性晚期NSCLC患者脑转移发生率为23%～31%1。近年来，随着驱动基因研究和分子靶向个体化治疗的进展使这部分患者生存已超过三年，甚至更长，故晚期肺癌的“慢病化”正逐步变成现实2。目前，多种ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）呈“三代同堂”的局面。如何将这些药物合理的排兵布阵，下好肺癌治疗这盘大棋，使患者活得长、活得好，是临床医生和患者当前最为关注的问题。对此，医脉通特邀上海市肺科医院的周彩存教授分享ALK阳性晚期NSCLC患者的全程管理经验，尤其是一线治疗的药物选择。


专家简介

周彩存教授

  • 同济大学附属上海市肺科医院

  • 中国临床肿瘤学会 执行委员

  • 中国医促会胸部肿瘤分会 主任委员

  • 国际肺癌研究学会董事会 委员（IASLC BOD）

  • 中国临床肿瘤学会非小细胞专委会 主任委员

  • 中国抗癌协会肺癌专业委员会 常委

  • 上海市抗癌协会 副理事长

  • 上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 主任委员

  • 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 副主任委员

  • 中国医师协会肿瘤分会 常委

  • 上海市医师协会肿瘤分会 副会长

  • 上海市医学会肿瘤分会 副主任委员

  • 同济大学医学院肿瘤研究所 所长

  • 上海市领军人才



ALK全程管理下排兵布阵至关重要，二代ALK-TKI仍是一线优选


精准医学时代多种ALK-TKI相继问世，ALK阳性晚期NSCLC患者的生存期得以显著延长。在ALK患者全程管理中，合理的排兵布阵显得愈发重要。周彩存教授表示，针对ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗策略的临床药物选择，临床医生应从药物疗效、药物安全性、患者疾病特征（如是否伴有脑转移）、创新药物的经济性和社会价值等方面进行综合考量。目前，对于ALK阳性晚期NSCLC患者的临床治疗往往使用二代ALK-TKI作为一线用药更优选择，特别是脑转移获益更多的布格替尼、阿来替尼等，耐药后再序贯其他方案。


周彩存教授指出，PROFILE1014研究显示克唑替尼一线治疗无进展生存期（PFS）仅为10.9个月3，生存期较短。此外，基线脑转移患者临床效果不佳，一线克唑替尼治疗后中枢神经系统（CNS）转移的总发生率甚至可达到50%-60%4。


对于ALK阳性晚期NSCLC患者来说，克唑替尼一线疗效不够理想，仍无法满足“慢病化”需求。为此，临床获益更优、脑转移获益更多的ALK-TKI，如布格替尼、阿来替尼、洛拉替尼等应运而生。那么，临床上是否优先选择以洛拉替尼为代表的三代ALK-TKI作为一线治疗的序贯方案呢？


周彩存教授认为洛拉替尼的临床数据不错，但还未成熟，需要进一步的观察。结合目前的临床经验，他建议将洛拉替尼应用于后线治疗，其重要原因在于它存在较为独特的毒性特征。在CROWN研究中，21%的患者出现认知问题，16%的患者出现与情绪相关的不良反应5,这些精神性的副作用往往需要心理科医生同时参与治疗。与此同时，洛拉替尼耐药后的研究还需要更多的探索，复合突变后的序贯选择，还需要更多的数据来支持。由此，二代ALK-TKI成为了ALK 阳性晚期NSCLC患者一线治疗主流选择，特别是脑转移获益更多又兼顾良好耐受性的布格替尼、阿来替尼等药物受到临床的青睐。



布格替尼实现患者生存与生活质量的显著获益





全人群持久缓解

周彩存教授指出，在ALTA-1L研究中，布格替尼在一线全人群中位PFS（mPFS）超越30个月，降低疾病进展或死亡风险高达57%（HR=0.43，P<0.0001）6，PFS数据优异。

 

图1 布格替尼与克唑替尼的mPFS对比





脑转移强效获益

周彩存教授还介绍到，相比克唑替尼，布格替尼颅内疗效更优异。基线脑转移患者疾病进展和死亡的风险降低了75%（HR=0.25，P < 0.0001）6，基线脑转移患者4年总生存期（OS）率高达71%7。

图2 BIRC评估基线任意脑转移患者





安全性良好

周彩存教授介绍，除了疗效数据不错，布格替尼安全性可控且长期可耐受，3/4级不良事件主要为实验室血液检查指标升高，大部分患者无症状表现6。

 

图3 布格替尼安全性


卓越的一线数据再次印证了二代ALK-TKI作为一线治疗的优势，尤以布格替尼、阿来替尼等临床获益更优、脑转移获益更多且兼顾良好安全性的ALK-TKI为优选。

 

周彩存教授补充到，值得注意的是，除了一线获益，布格替尼耐药后序贯其他的治疗方案仍能持续获益。一项美国真实世界研究证实，布格替尼耐药后仍有多种ALK-TKI方案可为患者提供进一步的生存获益，该研究中布格替尼进展后序贯ALK-TKI的中位至生活质量恶化时间（TTD）达7.2个月，特别是选择洛拉替尼，TTD能达到8个月8。


以布格替尼等临床获益更优、脑转移获益更多的二代ALK-TKI一线治疗的序贯模式为ALK阳性晚期NSCLC患者提供了进一步生存获益，优化了该患者群体的全程管理。


后记


对于ALK阳性晚期NSCLC患者，全程管理背景下，一线用药如何实现获益最大化已成为临床关注的焦点。最后，周彩存教授总结道，在未来的临床实践中，会更多的选择以布格替尼、阿来替尼等临床获益更优、脑转移获益更多的二代ALK-TKI作为一线治疗的优选。以满足广大ALK阳性晚期NSCLC患者迫切的医疗需求。


参考文献：

1. 李彩和, 胡昌辰, 程东东,等. 非小细胞肺癌脑转移的靶向治疗进展[J]. 中国医院用药评价与分析, 2022, 22(4):7.

2. 刘晓晴,李治桦.EGFR基因突变NSCLC全程管理[J].医学与哲学(B),2014,35(11):15-19.

3. olomon BJ, et al. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23):2167-77.

4. Zou Z, Xing P, Hao X, et al. Intracranial efficacy of alectinib in ALK-positive NSCLC patients with CNS metastases-a multicenter retrospective study. BMC Med. 2022;20(1):12.

5. Camidge DR. Lorlatinib Should Not be Considered as the Preferred First-Line Option in Patients With Advanced ALK Rearranged NSCLC [J]. J Thorac Oncol, 2021, 16(4):528-531.

6. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial. J Clin Oncol. 2020;38(31):3592-3603.

7. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L .

8. MO Jahanzeb, et al. 2021 ESMO 1205P.



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审批编码：C-APROM/CN/ALUN/0194

审批日期：2022年7月


编辑：yt

排版：Yami

执行：小园

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