竞争性假设分析在精神科个体化循证治疗中的应用以精神分裂症为例 | 文献述评
2021-11-30
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作者：营口市第四人民医院 遇培彤（发布已获作者授权）精神障碍病因复杂，同一诊断者异质性强，对药物反应差异明显又难以预测。特别是治疗精神分裂症、抑郁障碍等主要精神障碍的诸多药物，止于二三级笼统的证据推荐[1-3]，完全缺乏国际双相障碍学会指南那样的逐一循证排序[4]。另一方面，循证本身也并非「以病人为中心」的医疗[5]，而是源自公共卫生理念，侧重最佳证据在人群中的普遍性与平均性，难以解决针对个体的临床决策，故临床各科都已转向追求最佳选择的精准医学和个体化治疗[6]。精神障碍的用药原则一直强调个体化，但尚无确切的生物学标记指导精准医学实践[7]，只能综合考虑患者共病、药物相互作用、耐受性及药效药代学资料等影响疗效与安全性的因素[1-3]。面对众多一线药和病人个体，精神科医师如何细化上述原则，一以贯之的规范区分、优化选药，避免囿于处方习惯和定式的欠妥治疗？治疗学在这方面相比鉴别诊断上成熟的「症状-综合征-诊断」（SSD）思路[8]，系统性讨论著述鲜少。Bhugra等曾采访31位精神科医师，后者决定治疗方案时，尤以试错法为主，也结合了直觉/启发式思维、权衡利弊排除假设等认知推理[5]。Cohen等回顾文献发现精神科精准治疗领域刚开始尝试用算法进行统计决策，罕见「哪项疗法对有多种基线特征（即调节变量）的个体最有效」的分析。故其团队通过多变量回归建模创立了「个体化优势指数」（personalized advantage index, PAI）方法。该法将数据集里预测多种疗法不同反应的指定调节变量作为交互作用项纳入模型，算出给定个体接受不同治疗的预期结局差值即PAI；PAI越大相应疗法获益更显著[7]。但PAI集中于预测不同心理治疗流派个体化选择的研究[9]，也不能向模型中灵活增添实际来诊者的新特征。在国内该领域，笔者仅检获1篇精神病人合并躯体疾病时个体化临床药学服务的病例报告[10]。以上现有的方法论探索要么止于描述，要么尚待开发，缺乏完备易行的操作模式。为此，笔者基于情报与文献学的「竞争性假设分析」（Analysis of Competitive Hypothesis, ACH）辅助决策法[11]和1个具体病例，试对精神科个体化选药过程做梳理解答。包括临床医师在内的分析者极易受「第一印象」影响，这种印象建立在不完整数据、思维定式或看似合理的最佳解释上。分析者倾向寻找支持该先入为主假设（如习惯用药）的证据（如疗效、副作用、药理、经济性、可及性等），但这些证据可能也支持其他假设（药物），最终导致分析结论不当进而误导决策[12]。且临床医师自身既是分析者又是决策者，更容易当局者迷失之偏颇。为改变上文凭经验、直觉确立单一假设的惯常做法，1984年中央情报局分析员Richard Heuer发明了ACH并加以推广。ACH基于认知心理和决策科学，通过一系列缜密、完整的分析流程，反复核实假设与证据间的关系，帮助分析者克服或最大限度减少认知局限对分析的不利影响，得出更合理的结论。它要求分析者一开始就提出所有可能假设，并公平对待；其次通过精心设计的「矩阵」把用证据验证假设的过程有机分解，确保能用相同的证据评估多个假设，使假设之间相互竞争；再次强调考察「证据的诊断性（diagnosticity of evidence）」，区分不同证据验证假设的效果——若某证据与所有假设相符则无诊断性，而若某证据证实某假设的同时能反驳其他假设则有诊断性——即主要通过证伪来验证。最可能的假设不是支持证据最多而是反驳证据最少的[12]。ACH具体8步见表1。虽然分析团队成员互相挑战彼此观点时使用ACH更有效，但单个分析者也可使用[12]，后者才是临床常态。下文结合精神分裂症病例[13]演示用ACH框架在病人个体层面预测候选药物。13岁七年级女生，凭空闻声视物、称被跟踪加害3月余，加重伴冲动1周入院。患者数月前初潮后未再来月经。脑实质MRI平扫无异常。诊断精神分裂症，发病以来简要经过见表2。该病例治疗过程的ACH预测矩阵如表3所示。下文为具体解读与复盘。注：为减少版面重复，绿字为第2轮修正继承项目，蓝字为第3轮修正继承项目在本例门诊初始ACH中，首先以指南推荐的儿少期一线SGA为可能假设，主要从疗效、锥体外系反应、代谢内分泌影响等预期的重要和常见维度[3]比对证据一致性和诊断性。因患儿无心脏病史和心电异常，暂不考虑QT间期方面的证据。首发精神分裂症药物疗效无显著差异[1, 16, 17]，故几无诊断性；但对于门诊患儿，不同SGA滴定到目标剂量的过程是否简便，证据各异[14, 15]，各类副作用更千差万别[1, 3, 20, 21]，这些都构成了对应的诊断性。最强诊断性的证据是较少增重和升高催乳素。最少否定证据的假设是阿立哌唑，其次是奥氮平及帕利哌酮，这也符合首发精神病性障碍长期治疗多臂随机对照试验PAFIP的结论[25]。而且当主要的诊断性证据被推翻或弃置时（如男患儿不甚关注催乳素问题），偏向阿立哌唑的初步竞选结果也将由后两者并列。因此这些主要诊断性证据和疗效一同作为病情发展的关键后续观察指标。随着新证据药源性强迫障碍的突显、和关键观察指标体重及月经的变化，ACH进入第2轮修正。此时可能的假设用药也扩充了其他国内可及并在国外有青少年精神分裂症适应症的一线SGA鲁拉西酮、布南色林和氨磺必利。奥氮平诱发强迫障碍的既成事实提示：5-HT2A受体亲和力更强的类似SGA[26]也对应这一维度的否定证据[23]。服奥氮平的2个月患者已停经，垂体影像正常。虽要结合青春期生理因素，但不能排除药源性高催乳素血症所致。故本轮ACH在升催乳素少的证据上，奥氮平及其他拮抗DA/5-HT比更高的鲁拉西酮、氨磺必利、布南色林[26]均修正为--级。同理在增重少这个维度，奥氮平因患者服药后体重明显上升，增加一级-修正。滴定速度则因为此时精神症状的显进和交叉换药的过程而不再重要。综上，本轮最少否定证据的假设为阿立哌唑，氨磺必利与布南色林次之。阿立哌唑卫冕主要依赖升催乳素少这一诊断性证据，如被该患的具体化验所否定，则首选结果由后两者竞争，并根据新增关键指标药源性强迫症状的演变做后续修正。患者鲁拉西酮减量后病情急转直下伴阴性症状。此时正如上轮ACH推断：已确知该患存在鲁拉西酮所致的高催乳素血症；且虽合用了足量SSRI，药源性强迫障碍仍在恶化，使鲁拉西酮以及同样高度拮抗5-HT2A受体的布南色林[26]在该维度增加一级-修正。亟待控制的阳性症状还对第3轮ACH中选者重新提出了滴定速度的证据需求，此外也要追加考察阴性症状疗效[16]。最终，本轮主要的诊断性证据有不易升高催乳素和导致强迫症状，分别对应阿立哌唑和精神分裂症伴强迫治疗流程[24]推荐的氨磺必利[23]两种否定证据最少的假设。其他可能依次是鲁拉西酮、布南色林与帕利哌酮。当然后续值得考虑的假设还包括更换SSRI、换用氟哌啶醇[15, 24]、联合小剂量阿立哌唑[27]等，都可纳入ACH框架，不再繁举。调研显示，精神科临床决策符合认知心理学的双重加工理论（Ⅰ直觉型、Ⅱ解析型），当临床情境熟悉（有经验）时医师自发倾向Ⅰ型思维，自觉不确定时再采取Ⅱ型[5]。但不加逻辑解析的直觉容易落入不讲循证局限于自我的经验医学窠臼。ACH式个体化循证治疗的主要特点正是令处方者有意识地克服和补完其本能的Ⅰ型自动化加工，面对具体患者时同等对待全部可能药物，着重寻找与目标患者有关的证据驳倒假设药物，反驳证据越少的药物越可能被选用。ACH框架不仅践行了医学伦理的「不伤害」原则，回应了最近English, T「根据副作用选药」的呼唤[28]，其突出优势更在于尽量周全考量、合理用药。ACH思路及诊断性概念实乃心理学及情报界从临床鉴别诊断活动中借鉴提炼而来。循证心理治疗界也曾初步设想过按具体问题寻找证据的「矩阵结构」概念，以解答「哪些疗法对哪些个体在哪些情境最有效」[29]。但笔者检索PubMed、中国知网、万方数据库发现，本文系首次将ACH框架引入医学领域反哺个体化治疗选择过程。原版ACH一般用于处理相对复杂的情报分析任务。建立矩阵可方便分析者审视其分析，明确分歧部分，以及系统复习证据。制作一个中型ACH矩阵并填入收集的证据最顺利也要耗时近1天[12]。这种全套的形式更适合PBL、CBL示教训练[30]和疑难病例讨论等会议场景。繁忙的临床日常中，不必追求工整的矩阵格式，重点是保持这种横向开放的批判性思维方式。ACH也包含纵向发展的观点，其最后一步追踪指标修正结论，在临床操作层面即是精神科提倡的基于量表评估的序贯治疗MBC[1, 2]；而且随着假设的迭代，ACH欢迎并鼓励持续收集更多有个体差异的证据，包括但不限于目标患者的具体不良反应、社会功能、共病、血药浓度、内表型、药物基因组学乃至脑功能连接[31]等精准医学资料。ACH的缺点也在于其系统性。与传统上思考决定一气呵成的直觉/启发式思维[5]相比，完成矩阵的过程以形式逻辑思维为主、略显刻板；相较根据经验或习惯处方，耗费更多时间精力，也增加了医学告知的容量[32]；在基层精神卫生机构可能还需要补充本院无法进行的辅助检查证据。而且矩阵作为特殊量表，同样难以衡量各项证据条目的优先权重，比如初始ACH中追求滴定速度与规避代谢内分泌风险孰轻孰重。此外所谓「文无第一」，就像示例第3轮的结果、ACH自身未必能筛选出反证最少的唯一假设，更不能代替循证医学重视的患方意愿及医师的整合把控能力。未来，ACH框架可广泛提取文献数据库形式的证据[29]如头对头试验、meta分析间接比较等，用作矩阵中假设与证据一致性的先验概率，结合患者实际治疗反应，通过基于贝叶斯定理的决策树分析法、机器学习[7]甚至自然语言处理等人工智能技术，建立循证医学终极追求的临床决策支持系统[33]；进而为就诊个体生成电子与可视化的定量分析或多维雷达图，简化单次ACH准备与实施过程，便于医患现场浏览、沟通、共同决策。综上，以SSD思路诊断，以循证指南的全部一线药为初始假设，必要时根据特殊情况添加其他同适应症药品扩展假设，以ACH框架序贯施治，可提高精神障碍诊治规范性。感谢中国医科大学附属第一医院精神医学科李晓白教授对本文的批评反馈。[1] Keepers Ga F L, Anzia Jm, Benjamin S, et al. 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