难治性高血压（Resistant hypertension, RH）是高血压治疗中的一个难点。随着人口老龄化以及肥胖、慢性肾脏病、睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSA）等疾病的增多，RH 成为日益棘手的临床问题。中国高血压防治指南定义难治性高血压为「在改善生活方式基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的 3 种降压药物（包括 1 种噻嗪类利尿剂）至少治疗 4 周后，诊室和诊室外（包括家庭血压或动态血压监测）血压值仍在目标水平之上，或至少需要 4 种药物才能使血压达标¹。」

与一般高血压患者相比，RH 患者靶器官损伤风险增加、预后更差。在 REGARDS 研究中，与控制的 RH 高血压相比，未控制的 RH 的冠心病风险增加 2 倍²。因此，应在患者可耐受的情况下采取强化降压的治疗策略，以取得更大的心血管获益。

RH 的病理生理机制是多方面的，涉及多个系统，包括容量负荷增加、RAAS 和 SNS 过度激活、血管重塑和动脉僵硬等^3,4。改善 RH 的血压控制需涵盖不同的降压机制。

图 1 涉及难治性高血压发展的机制示意图⁴

同时，RH 更常见于具有复杂临床情况的高血压患者，如老年、肥胖、合并多种疾病（如，糖尿病、左室肥厚、动脉粥样硬化性 CVD、CKD、高脂血脂、OSA）等^5,6。这些因素加大了高血压的治疗难度和复杂性。因此，RH 高血压的管理应强调不同机制的强化降压。

患者血压控制不良的原因主要有^1,2,6：① 某些并存疾病状况，如糖尿病、血脂异常、冠心病、CKD 等；② 降压药物使用不当（药物组合不合理、使用药物剂量不足）；③ 治疗依从性差，④ 继发性高血压。此外，还存在影响血压控制的其它因素，包括：不良生活方式 （肥胖、高盐摄入、过度饮酒、缺乏锻炼），白大衣效应，应用了拮抗降压的药物等。

管理难治性高血压应首先排除治疗依从性差、白大衣高血压和继发性高血压等原因或因素。在强化生活方式干预的同时调整降压联合方案，效果仍不理想者可依据患者特点加用第四种或更多种类降压药^2,6,7。进一步的治疗方法可能由 RH 的潜在机制和患者特异性因素指导⁴。

临床上血压不达标的患者中有相当一部分未给予理想的降压治疗方案。合理的降压联合方案应至少涵盖 3 种不同降压机制的药物^1,2。当前指南推荐选择常规剂量的 RAS 抑制剂 + CCB + 噻嗪类利尿剂^1,2,7，并根据患者特点和耐受性考虑增加至各药物最大剂量。但目前尚无随机对照研究证实这种组合的临床疗效优于其它三药联合组合⁷。寻找其它疗效突出的降压药物组合是临床上值得思考和探索的问题。

2018 AHA 难治性高血压科学声明指出，明确 RH 的发病机制有助于优选第四种药物²。该声明和 2020 加拿大难治性高血压管理指南建议，添加第四种药物时应优选最有效或具有显著降压疗效证据的药物^2,7。

难治性高血压的存在表明高血压相关的机制并不能被现有的各种类型药物完全拮抗。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦的问世使其可能成为难治性高血压的一种可能的解决方案⁸。

沙库巴曲缬沙坦是一种同时作用于 RAAS 和利钠肽系统（NPs）、通过增强 NPs 的降压作用，同时抑制 RAAS 的升压作用而实现多途径降压的新型药物⁹。ARNI 的降压作用涵盖了目前５大类降压药物的作用机制，包括利钠利尿、舒张血管、抑制 RAAS 和 SNS 活性，发挥全面降压效应⁹。Meta 分析证实，沙库巴曲缬沙坦 200 mg 降低诊室 SBP的疗效优于 5 大类降压药。同时，该药物治疗难治性高血压的疗效已有临床报道¹⁰。

2021 ESC 大会上又公布了一项 ARNI 治疗难治性高血压的多中心前瞻性研究。其中了中国 35 例难治性高血压患者，接受沙库巴曲缬沙坦 200 mg 治疗以替换之前方案中的 ARB 类药物，并继续接受其他药物治疗。若血压未控制，4 周后沙库巴曲缬沙坦剂量增加至 400 mg。随访 8 周评估诊室血压和 ABPM。结果显示，以沙库巴曲缬沙坦替换 ARB，治疗 8 周可有效降低难治性高血压患者的诊室、24 小时动态、日间和夜间血压¹¹（图 2）。

图 2 以沙库巴曲缬沙坦替换 ARB，治疗 8 周可有效降低难治性高血压患者的 SBP 和 DBP¹¹

另一项全球前瞻性研究，对比了沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦单药在治疗难治性高血压合并心功能不全患者的疗效差异。结果显示，对于表观难治性高血压和表观 MRA-难治性高血压患者，沙库巴曲/缬沙坦组第 4 周至第 16 周收缩压降低幅度显著大于缬沙坦组¹²（图 3）。

图 3 对于难治性高血压合并心功能不全的患者，沙库巴曲缬沙坦降压效果更明显¹²

同时，多项临床研究证实了沙库巴曲缬沙坦在老年、肥胖、重度高血压、合并多种疾病等高危患者中具有卓越的降压疗效^13-20。除了卓越的降压效力外，沙库巴曲缬沙坦具有突出的心脏、肾脏等靶器官保护作用，能够满足高血压多种合并症治疗需求。

内容审核：杨琤韵
项目审核：徐超

题图来源：站酷海洛

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参考文献