新研究解释了自然杀伤细胞(NK)与细胞外基质蛋白的相互作用如何调节它们在实体器官中的功能，这一发现可能对癌症、病毒感染、自身免疫和其他炎症性疾病产生重大的治疗意义。图中，NK细胞(绿色)嵌入皮肤中富含胶原蛋白(红色)的基质中，从而阻止它们直接杀死表皮角化细胞(黄色)。

一项新的研究揭示了控制自然杀伤细胞(NK)与肿瘤细胞、病毒感染和实体器官移植相互作用的因素。自然杀伤细胞是人体先天或一线免疫反应的一部分。该研究结果由马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员发现，发表在《Science Advances》杂志上。该研究结果可以用来帮助人们抵御癌症、入侵病原体、自身免疫、炎症性疾病和移植排斥反应。

NK细胞可以有效地杀死血液中的靶细胞，但不能杀死皮肤、胃肠道、胰腺、乳房等组织和器官中的感染细胞和癌细胞。“实体器官中严重缺乏NK细胞杀伤功能，这已经困扰了NK细胞生物学领域60年，”Shawn Demehri医学博士说，他是一名癌症免疫学家、皮肤科医生，也是MGH癌症免疫学中心和皮肤生物学研究中心的首席研究员。Demehri近年来的工作揭示了NK细胞为何失去了杀死实体器官中目标细胞的能力的一个新解释:器官是由嵌在致密细胞外基质(ECM)中的细胞组成的，ECM是一种复杂的蛋白质基质，构成维持器官结构和完整性的支架。NK细胞和ECM蛋白之间的相互作用导致NK细胞的功能在离开血管进入实体器官时立即从杀伤细胞转变为辅助细胞。作为辅助细胞，NK细胞产生分子来激活和支持其他邻近的免疫细胞。

Demehri和他的团队假设，NK细胞在血液中的快速杀伤反应和在组织和器官中的延迟辅助反应可以用延长人类生存的进化选择压力来解释。“血液感染需要NK细胞立即控制，以确保宿主生存;然而，抑制外周组织中NK细胞的直接杀伤功能可能会防止局部损伤的过度反应，这可能会使患者易受过度组织损伤和慢性炎症的发展，”Demehri说。“与此同时，一种促进整体更有针对性、更强的适应性免疫反应发展的辅助功能，可能最适合对抗外周组织中的病毒感染。”

在这项涉及皮肤移植和小鼠黑色素瘤模型的最新研究中，研究人员发现实体器官中大量存在的胶原和弹性蛋白——主要的ECM蛋白——是组织和癌症中NK细胞功能的关键调节因子。

MGH癌症免疫学中心博士后Maulik Vyas博士说:“我们关于NK细胞如何在外周组织中调节的基本发现对各种健康状况的患者有广泛的影响。”调节NK细胞- ECM在器官中的相互作用的策略可以提供对抗实体癌症、病毒感染、炎症条件、自身免疫疾病和纤维化的新疗法，并改善器官移植。

例如，科学家们首次表明，氯沙坦(一种常用来治疗高血压的药物)可以通过阻断肿瘤中的胶原沉积，使原先具有耐药性的黑色素瘤对NK细胞的杀伤变得敏感。这一发现意义重大，因为在包括乳腺癌和胰腺癌在内的实体癌中，胶原蛋白通常非常丰富。

Vyas说:“我们的数据强烈支持阻断胶原- nk细胞相互作用的概念，并结合当前的免疫疗法来优化实体癌症的治疗。我们的发现为未来的研究提供了强有力的理论基础，以充分理解ECM蛋白如何在健康和疾病中调节NK和其他免疫细胞反应。这将极大地扩展未来治疗方法的发展，利用ECM蛋白和免疫系统之间的相互作用来治疗多种疾病。”