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血细胞消失之谜 | 一页手册 · 协和八
2022-04-27
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小编按：

「全血细胞减少」是血液科大夫临床上最常见的问题之一，具体是指外周血白细胞、血红蛋白、血小板低于正常参考范围。早先小八已经带大家学习过鉴别诊断思路（点此回顾：血细胞都去哪了？），但面对一个实际的病人，到底该何从下手？下面就让我们从一个扑朔迷离的病例谈起。



病例加载中

38岁女性，既往诊断系统性红斑狼疮10年，累及皮肤、关节、肾脏、消化系统、神经系统、血液系统，予激素及免疫抑制剂治疗后病情改善。2021年12月18日激素减量过程中出现腰部带状疱疹。12月31日出现高热，Tmax 42℃，伴畏寒寒战、肉眼血尿，多次查血常规：WBC 3.52×109/L，HGB 83→73g/L，PLT 44→26×109/L；尿常规：PRO2+、RBC+。

既往史、个人史、家族史无特殊。

查体：T 39.6℃，HR 106次/分，R 20次/分，BP 118/80mmHg，SpO2 98%@RA。面部可见陈旧蝶形红斑。双肺呼吸音清，心律齐，肝脾不大，腹部（-），双下肢轻中度可凹性水肿。


01

鉴别诊断


面对这样一位病人，血三系降低的原因该如何考虑？


思考一分钟，再下滑查看答案哦

1. 骨髓生成障碍方面，包括骨髓本身造血衰竭以及骨髓浸润性疾病引起的骨髓生成障碍。造血衰竭的可能原因有再生障碍性贫血，化学物质、药物或放射线引起骨髓抑制、感染。患者长期使用激素和免疫抑制剂，病程中监测血象无殊，药物引起骨髓抑制可能性小。患者此次发病前曾有带状疱疹感染，可能由于病毒感染引起一过性骨髓造血抑制。骨髓浸润性疾病如肿瘤细胞浸润（包括血液系统疾病和非血液系统疾病）、骨髓纤维化等，诊断有赖于骨穿。但患者病程相对较短，不作为首要考虑。此外维生素B12、叶酸等营养元素缺乏也可引起全血细胞减少，但该患者病情进展较快，可能性小。

该患者可进一步完善网织红细胞、维生素B12、叶酸等，筛查其他病毒感染，并通过骨穿评估骨髓增生情况。


2. 外周破坏or脾脏扣留：

外周血细胞破坏常见于自身免疫性疾病，如SLE患者可能出现ITP、AIHA、MAHA等。该患者SLE病史10年，既往曾有血液系统受累。病毒感染可诱发SLE再活动，因此需要重点评估SLE疾病活动度。如果证实SLE活动，还需要通过检查进一步确认其与三系减低之间的因果联系。如骨髓巨核系成熟障碍可能提示ITP；贫血伴网织红细胞计数增加、间接胆红素和LDH升高、血清结合珠蛋白降低和Coombs试验阳性可能提示AIHA；外周血涂片出现破碎红细胞可能提示MAHA。

脾脏扣留引起的全血细胞减少常伴有脾大，原因包括继发性和原发性。首先需排查可能的继发原因，如肝病、门脉血栓、血液系统恶性肿瘤、感染等。患者查体脾脏无肿大，既往无相关病史，可能性并不大。


3. 骨髓生产障碍和外周破坏的结合：

主要包括阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。PNH表现为不同程度的发作性血管内溶血、阵发性血红蛋白尿、骨髓造血功能衰竭和静脉血栓形成。患者不符合PNH典型表现，不作考虑。HLH分为原发性和继发性。原发性HLH患者有明确家族遗传或基因缺陷；继发HLH多由于恶性肿瘤、感染、自身免疫性疾病等因素触发，患者以持续性发热、肝脾大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征，甚至可出现神经系统症状，实验室指标可发现铁蛋白升高、高甘油三酯、低纤维蛋白原血症等。患者本身有SLE，也不排除感染、继发淋巴增殖性疾病等引起噬血。需要完善HLH相关评估，寻找病因，对因治疗。


综上考虑，患者全血细胞减少可能主要原因依次考虑如下：

1. 感染；

2. 噬血；

3. SLE活动；

4. 继发血液系统疾病。


02

完善检查


血常规：WBC 0.72×109/L，NEUT# 0.56×109/L，LY# 0.07×109/L，HGB 60g/L，PLT 11×109/L；网织红细胞0.63%；

叶酸、维生素B12水平正常；

血涂片未见破碎红细胞；

肝肾功：Alb 23g/L, Cr 117μmol/L, TBil 6.3μmol/L, DBil 2.0μmol/L, LDH 304U/L；


对可能病因逐一排查：

✪ SLE病情评估：

抗dsDNA（-），补体正常，少量尿蛋白，无活动证据。

✪ 感染：

CMV/EBV-DNA、细小病毒B19抗体、TORCH、血培养、G试验、GM试验等均（-）。尽管未找到现症感染证据，但也不排除病毒感染对造血系统一过性抑制，而患者网织红细胞水平确实反映了骨髓造血抑制。

✪ 血液系统疾病：

【第一次骨髓涂片】增生活跃，淋巴细胞见少许异型，占2%，该细胞大小不等，染色质粗颗粒，胞浆深蓝色，可见少许颗粒及拖尾现象；

【第二次骨髓涂片】偶见吞噬细胞及吞噬血细胞现象；

【活检、流式免疫分型】未见异常。

异型淋巴细胞不除外与病毒感染相关，原发血液系统疾病证据不足。

✪ 噬血：

患者持续高热，血三系减低，铁蛋白进行性升高（30 → 14824ng/ml），甘油三酯2.96mmol/L，Fbg 0.92g/L。完善CT提示脾大，第二次髓涂片发现噬血现象，高度提示噬血细胞综合征。而噬血的元凶也许就是病毒感染。


至此，考虑病毒感染合并噬血细胞综合征可能。予甲强龙40mg qd，IVIG 20g qd×5d，造血刺激因子支持。患者体温逐渐恢复正常，左腰背部皮疹逐渐陈旧结痂，监测血三系逐渐恢复（WBC 0.72 → 5.76×109/L，HGB 47 → 83g/L，PLT 9 → 255×109/L）；肾功能渐好转（Cr 117 → 66μmol/L）。这样的治疗反应进一步佐证了我们的判断。

然而，故事还没有结束。


03

病情反复


1月26日患者受凉后再次出现高热，Tmax 42℃，血三系再次进行性下降：WBC 4.6 → 1.6×109/L，HGB 83 → 43g/L，PLT 255 → 9×109/L。再次完善感染方面筛查未发现阳性结果，予经验性抗感染治疗无效，后出腹胀、呕吐，尿量减少，肌酐、肝酶进行性升高，血气提示代谢性酸中毒，高乳酸血症，考虑全身灌注不足、循环衰竭可能，转入ICU。

患者病情再次进展，究竟是针对感染和继发噬血的治疗强度不足？还是我们遗漏了别的线索？

这到底是为什么？


继续完善炎症因子检查，我们发现患者IL-10显著升高（>1000pg/ml），加上之前骨髓内存在异型淋巴细胞，我们将目光转向淋巴瘤，尤其是血管内大B细胞淋巴瘤的可能。于是我们迅速安排了皮肤盲检，并启动了第三次骨穿：

【第三次骨髓涂片】片中可见疑似淋巴瘤细胞，占8%。

【骨髓活检】可见少许异常淋巴细胞（5%），免疫组化提示T细胞性淋巴瘤/白血病可能。

【骨髓流式】发现48%异常表型T细胞。

至此，我们终于找到了全血细胞减少的元凶：T细胞性淋巴瘤。患者也因此开始了针对淋巴瘤的化疗。


04

领导有话说


临床上，一种疾病导致全血细胞减少的机制往往是多样的。对于淋巴瘤而言，可能引起全血细胞减少的原因包括肿瘤骨髓浸润、自身免疫性血细胞减少、继发噬血细胞综合征、脾亢、化疗抑制、感染等。对于该患者而言，从病初的感染继发噬血，到后来的T细胞性淋巴瘤继发噬血，均是引起血三系减少的原因。

全血细胞减少病因的探查，需要综合问诊、查体及辅助检查结果全面考虑，对骨髓的评估甚至需要多次骨穿才能找到线索。只有综合各方面信息，经过层层分析，抽丝剥茧，才得最终拨云见日。

真相就在那里，只是需要我们的智慧去揭开


最后为学有余力的同学们附送一个小灶，本月NEJM也刊登了一例血三系减少的病例哦，快去看看是什么吧～（传送门：Case 11-2022: An 80-Year-Old Woman with Pancytopenia , DOI: 10.1056/NEJMcpc2201232）



参考文献

1.  Gnanaraj J, Parnes A, Francis CW, Go RS, Takemoto CM, Hashmi SK. Approach to pancytopenia: Diagnostic algorithm for clinical hematologists. Blood Rev. 2018;32(5):361-367. doi:10.1016/j.blre.2018.03.001

2.  沈悌，赵永强．血液病诊断及疗效标准［Ｍ］．4版．北京：科学出版社，2018.

作者：北京协和医学院 八年制2015级 高雅娟

审阅：

北京协和医院 沈恺妮 主治医师

北京协和医院 常    龙 主治医师

编辑：凡拉明蓝


五年执医 三年模拟

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溶血性贫血时，能提示骨髓代偿性增生的实验室检查是：



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答案：A

解析：溶血性贫血时，提示红细胞代偿性增生的实验室检查包括：①网织红细胞增高（可达0.05-0.20）；②骨髓红系增生旺盛，主要为中晚幼红细胞，粒红比例降低或倒置；③外周血涂片可见有核红细胞，部分红细胞含核碎片。


补充知识：

溶血性贫血实验室检查可分为三大部分，红细胞破坏增加、红系代偿性增生，以及红细胞寿命缩短的证据。红细胞破坏增加的证据包括血红蛋白血症、高胆红素血症、含铁血黄素尿等。红细胞寿命缩短是溶血最可靠的指标，51Cr-RBC测定红细胞寿命缩短，但通常临床很少使用。


题目来源：临床执业医师考试真题

本期小编：乱想泡泡



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