ASCO深度 HER2变革，HER3破局

2022-06-20

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2022年6月3日至7日，一年一度的美国临床肿瘤学会(ASCO)年度会议在美国伊利诺伊州芝加哥以线上线下结合的形式举行。ADC药物T-DXd(DS-8201)的DESTINY-Breast04研究结果亮相ASCO，并同步发表于医学顶刊NEJM：不仅开创了HER2低表达的乳腺癌治疗新标准，而且将患者的中位无进展生存期翻倍，构筑了巨大的优势壁垒，存在撬动百亿市场的潜能。与HER2上已取得的变革型突破相比，靶向HER3的药物研发还处于焦灼的战况，期待着破局者的涌现。本文试从ASCO的几项临床结果着眼，解读HER2以及相关靶点HER3、泛癌种靶标NRG1的重要临床突破，评点当前竞争格局。

第一三共HER2ADC所向披靡

——乳腺癌

第一三共和阿斯利康联合开发的Trastuzumab Deruxtecan(简称T-DXd，代号DS-8201，商品名Enhertu)是一款靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)。T-DXd已在多个HER2阳性实体瘤适应症上展现优势：美国FDA批准其用于治疗转移性的HER2阳性乳腺癌、胃腺癌和胃食管交接处腺癌。而本次ASCO上的最新结果也依然惊艳。

HER2检测是用于指导乳腺癌患者是否接受靶向HER2疗法的金标准。HER2阳性乳腺癌的比例仅占15-20%。而其余的HER2阴性患者是一个高度异质化的群体，从HER2不表达到低表达都被囊括。具体来说，HER2低表达被定义为免疫组化(IHC)评分1+，或IHC评分2+但原位杂交(ISH)为阴性，在所有乳腺癌患者中约占55%。通常认为靶向HER2疗法不适用于HER2阴性乳腺癌，这部分患者面临着极为有限的治疗选择。

这项名为DESTINY-Breast04的三期研究中纳入了557名HER2低表达的患者群体，首次证明了靶向低表达的HER2也可以发挥癌症治疗效果。结果表明，T-DXd组和化疗组的无进展生存期(PFS)分别是9.9个月和5.1个月(HR=0.5,P<0.0001)，总生存期(OS)分别是23.4个月和16.8个月(HR=0.64,P=0.001)。

然而，研究者所称无论荷尔蒙受体(HR)是否表达都有效——仍是值得怀疑的。HER低表达及HR阴性大致可代表预后最差的三阴性乳腺癌群体，然而因为HR阴性仅有不到60名，约占总人数的十分之一，很难得到有意义的结论(图1)。

图1：DESTINY-Breast04区分HR是否表达的客观缓解率

来源:ASCO 2022

从图2可见，T-DXd的结构是由HER2单抗Trastuzumab(曲妥珠单抗)和拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物(deruxtecan)通过可裂解的连接子拼接而成。T-DXd结合癌细胞表面的HER2蛋白后被内吞至细胞内部，deruxtecan在连接子被裂解后释放并杀死癌细胞。T-DXd的药物抗体比高达8:1，使其不仅杀死所在癌细胞，并能够透过细胞膜，以强大的旁观者效应杀死邻近癌细胞，从而有助于在HER2表达低的患者中发挥疗效。

图2：T-DXd靶向HER2低表达乳腺癌的作用机理

来源：ASCO2022

T-DXd的高等级不良反应率略低于化疗药物，T-DXd组和化疗组的三级以上不良反应率分别是52.6%和67.4%。然而，T-DXd组有12.1%发生了间质性肺病或肺炎，其中有3人(0.8%)因此死亡。间质性肺病可能是T-DXd临床管理和市场突破的最大阻碍。

荣昌生物HER2ADC剑走偏锋

——尿路上皮癌

尽管T-DXd作为HER2ADC领域的佼佼者树立了极高标杆，但这并不意味着它能够在各个癌种都能赢者通吃。荣昌生物的HER2ADC Disitamab Vedotin(维迪西妥单抗，代号RC48)与T-DXd走的是一条差异化竞争的路线。本次ASCO年会上RC48有三项关于尿路上皮癌的临床研究成果以海报形式公布(表1前3行)，并且由全球知名泌尿肿瘤专家MatthewGalsky教授主持了一场专题讨论。RC48无论是以单药还是联合PD-1的治疗形式、多种尿路上皮癌患者群体（HER2高表达或低表达、治疗线数），表现出优异的治疗效果，甚至在发生了肝转移的难治群体中依然有较高的缓解率。从表1汇总的近期数据上看，RC48可说是碾压了同靶点的T-DXd以及靶向Trop-2的ADC戈沙妥珠单抗(Sacituzumab govitecan, 简称SG，商品名Trodelvy)，与FDA已获批该适应症的Enfortumab Vedotin(简称EV，商品名PADCEV)可相媲美，成功跻身尿路上皮癌这一治疗领域的国际一线水平。

表1：近期ASCO年会及GU会的ADC药物

在尿路上皮癌临床研究信息汇总

来源：由中国医药工业信息中心自公开信息整理

那是什么原因使RC48在尿路上皮癌治疗领域脱颖而出？从表2看出，RC48和T-DXd除了连接子以外，HER2单抗和携带毒素均不一样：首先，Disitamab相比Trastuzumab具有更高的HER2亲和活性；第二，MMAE和DXd分属两类细胞毒素：微管蛋白抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂。DNA抑制剂的细胞内靶标数量远小于微管蛋白抑制剂，假设ADC携带同样数量毒素进入细胞，DNA抑制剂可能发挥更强的作用，且DXd的毒性是同类毒素SN38的十倍；微管蛋白抑制剂的半衰期较长，可能比DNA抑制剂更倾向在体内蓄积。然而，甲之砒霜，乙之蜜糖。在尿路上皮癌适应症上表现优越的RC48和EV携带的毒素都是MMAE。是否MMAE能与PD1单抗更好地发挥协同作用？是否尿路上皮癌与乳腺癌不同的组织学特征、基因表达谱和癌症驱动因素使MMAE更适合前者的治疗？这些问题尚有待研究。

表2：几款ADC药物结构比较

来源：由中国医药工业信息中心自公开信息整理

Merusvs Elevation HER3抗体分庭抗礼

——NRG1融合实体瘤

本次ASCO年会上，Merus的HER2/HER3双抗zenocutuzumab(简称Zeno)在针对NRG1融合驱动癌症的名为eNRGy研究的数据可圈可点，达到34%(27/79)的ORR，在胰腺癌组和非小细胞肺癌组分别达到42%和35%的ORR，成为NRG1融合作为泛癌种靶标的有力证据，也为其计划于2023进行的NRG1融合阳性的泛癌种上市申请提交做了铺垫(图3)。

图3：Zenocutuzumab在多种NRG1+实体瘤的缓解率

来源：ASCO2022

然而，Elevation Oncology的HER3单抗Seribantumab(代号MM-121)在名为CRESTONE研究得到了30%ORR(3/10)的初步结果，尽管患者数量不多且患者经历的治疗线数较少(可能代表较轻的病情)，仍然挑战着Merus坚持的假说：同时对接HER2和阻断HER3，比单独靶向HER3更有效(图4)。

NRG1是一种可以结合HER3的配体，当NRG1结合HER3以后，HER2和HER3形成异二聚体，并激活下游的PI3K/AKT/mTOR信号通路。正常细胞可以调控NRG1蛋白的生成；然而当NRG1基因发生融合变异后，NRG1蛋白不受控制地在细胞表面积累，导致细胞过度生长和增殖，最终导致癌症的形成。

图4：Zenocutuzumab作用机理

来源：ASCO2022

NRG1融合在多种类型的实体瘤中都可能作为驱动因素出现，但仍然是一种罕见的变异。据Merus估计，0.5-1.5%的胰腺癌和0.3-3%的肺癌患者具有NRG1融合，这在美国代表了大约每年几千名患者。在这样小的适应症市场，维持领先优势尤为重要。

第一三共HER3ADC 单枪匹马

——乳腺癌和非小细胞肺癌

相比于HER2，靶向HER3的药物开发显得一波三折。HER3是EGFR家族中的异类，它几乎没有细胞内的酪氨酸激酶活性，而且由于它无法形成同源二聚体，其激酶活性依赖于其他EGFR家族的成员比如EGFR或者HER2形成异源二聚体。虽然HER3在多种癌症中都有高表达且与预后相关，但过去靶向HER3的单抗研究基本都已宣告失败。如今更为先进的研发技术使Zeno和Seribantumab这两个抗体药在HER3领域崭露头角；而抗体药以外，本次ASCO年会上另一个备受瞩目的HER3破局者是第一三共开发的ADC药物，Patritumab deruxtecan(HER3-DXd，代号U3-1402)。

三年前，第一三共先后将旗下两款的ADC药物：T-DXd和Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd，代号DS-1062)，授权给阿斯利康共同开发，T-DXd被证明是后者最成功的投资项目之一。三年后，这家野心勃勃的日本药企认为自己已具备独立开发其余ADC的条件和资源。漫漫征程路，千里走单骑。

本次ASCO上，HER3-DXd在乳腺癌和非小细胞肺癌的临床结果分别得到展示。在一项名为U31402-A-J101的I/II期乳腺癌研究中，HER3-DXd在不同乳腺癌分型得到的结果分别是：HR+/HER2-(ORR:30%; mDOR: 7.2个月)、三阴乳腺癌(ORR:23%;mDOR: 5.9个月)和HER2+(ORR:42%; mDOR: 8.3个月)。然而T-DXd过于耀眼的成果一定程度上削弱了HER3-DXd在乳腺癌适应症上的竞争力。

事实上，HER3-DXd的最大机会在于非小细胞肺癌。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的耐药性，其中包括阿斯利康的奥希替尼(商品名Tagrisso)，仍然是非小细胞肺癌治疗的重大难题。有研究表明HER3介导的信号传递与TKI耐药相关，且两者间可能存在因果关系。去年的ASCO年会上公布的名为U31402-A-U102的I期临床结果显示HER3-DXd在接受过TKI和铂类治疗后的44名患者中达到了39%的ORR和8.2个月的PFS。第一三共即将进行的名为Herthena-Lung01的II期试验将是一项备受瞩目的临床研究，第一三共寄希望于以HER3-DXd来满足EGFRTKI耐药和化疗失败非小肺癌患者这一广大群体的未满足临床需要。显然，奥希替尼的持有者阿斯利康，也在密切关注。

令人遗憾的是，间质性肺病在HER3-DXd上同样发生，是始终困扰第一三共的梦魇。在本次乳腺癌U31402-A-J101研究中，有6.6%的患者发生了间质性肺病(12/182)，并且一人因此死亡。尽管毒性机理不明，但是DXd的高毒性和第一三共引以为傲的ADC高药抗比可能是把双刃剑。

我们利用智能药物大数据分析平台PharmaONE总结表3，汇总本文所讨论的药物的研发获批信息。

表3：此文所述药物的研发获批情况

来源：智能药物大数据分析平台PharmaONE

结语

创新药研发之路漫漫，九死一生。本文点评的临床突破纵然是本次ASCO年会上百花齐放之一瞥，背后离不开整个医药研发产业链数十年的基础研究积累。无数也曾汇聚目光和掌声的项目，以失败谢幕。人体内的分子网络错综复杂，从靶点发现到概念验证、在设计药物时权衡疗效和安全性，环环相扣；而当药物的临床表现和预期概念出现偏差时，如何从失败中汲取经验，反哺于基础研究，也是令人沮丧却必要的步骤。国内创新药的研发起步虽然较晚，但最近也逐渐在国际会议上崭露头角，个别佼佼者有跻身一线之势。如何以平和的心态看待失败和差距，仍是国内创新药研发当局者和旁观者需要习惯的。希望通过国内外的学术沟通、人才引进、管线交易维持良好的竞争协作环境，使我们可以早日达成治愈病痛、延长寿命期望的美好愿景。