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非小细胞肺癌免疫治疗的临床影响因素
2022-01-13
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本文来源：国际肿瘤学杂志, 2021,48(12) : 751-754. 

DOI：10.3760/cma.j.cn371439-20210927-00149

本文引用：刘超星, 严雪冰, 杨梦雪, 等.  非小细胞肺癌免疫治疗的临床影响因素 [J] .






摘要

在非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法快速发展，明确NSCLC免疫治疗的影响因素是精准化治疗的前提。在晚期NSCLC的免疫治疗过程中，老年患者能从中获得一定疗效；男性患者在单药治疗中获益更多；类固醇激素在用于肿瘤引起的相关症状时为患者不良预后因素；发生免疫相关不良事件为良性预后因素，而驱动基因突变、抗生素的使用则会降低免疫治疗疗效。





肺癌发病率居我国恶性肿瘤首位，全世界范围内，每年因肺癌死亡的患者为170万例，超过50%的患者一经发现就处于晚期，其中Ⅳ期患者5年生存率不到5%[1]。非小细胞肺癌(non-small cell lung can-cer，NSCLC)占肺癌的85%[2]。目前以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)为代表的免疫治疗成为NSCLC患者的新选择。ICI主要有细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4)(伊匹木单抗)、程序性死亡受体-1(programmed death-1，PD-1)(纳武利尤单抗、帕博利珠单抗)和程序性死亡蛋白配体-1(programmed death ligand-1，PD-L1)(阿替利珠单抗、度伐利尤单抗)通路抑制剂等。简单易判的临床生物标志物，能快速挑选出ICI的获益人群。现就年龄、性别、抗生素及激素使用情况、免疫相关不良事件(immune-related adverse event，irAE)、原癌驱动基因等对NSCLC免疫治疗的临床影响作一综述。




01
年龄


ICI对老年肿瘤患者的疗效一直备受争议。免疫衰老即随着年龄的增大免疫系统功能也逐渐退化，这在理论上表明老年肿瘤患者ICI疗效可能会相应降低[3]，另外老年人体内的炎症细胞因子和自身抗体浓度相对较高，提示发生irAE的风险也相对增加[4]。但CheckMate153研究结果显示，NSCLC患者的中位总生存期(overall survival，OS)为9.1个月，其中年龄≥70岁(n＝1 426)患者的中位OS为10.3个月[5]。Nishijima等[6]的一项纳入5 262例多种晚期实体瘤患者的Meta分析表明，在接受ICI治疗的患者中，年轻组和老年组患者的OS均得到改善。这些已有的临床试验数据似乎与理论上的免疫衰老不能相互印证，在这些研究中，"年轻""老年"患者并没有明确的年龄界限，这可能导致研究结果不同。有研究显示参加ICI临床试验的患者中年龄≥75岁的仅占10%[7]，这表明进入临床试验的老年患者相对于真实世界而言不具有很好的代表性。但目前已有的数据表明老年患者也可以从ICI中获益，但仍需能反映真实世界老年患者人群比例的前瞻性试验进一步证明。


02
性别


CheckMate017研究结果显示男性NSCLC患者OS风险比下降43%，女性下降33%[8]；同样，CheckMate057研究结果显示男性NSCLC患者OS风险比下降27%，女性下降22%[9]，表示男性在NSCLC的ICI单药治疗过程中获益更多。Kanjanapan等[10]的一项纳入182例晚期实体瘤患者免疫治疗的回顾性研究中，7%的患者出现了超进展性疾病(hyper-progressive disease，HPD)，HPD在女性中更为常见(P＝0.01)。其原因可能是因为女性具有较强的自身免疫监视，在治疗过程中更容易产生自身抵抗。但在Conforti等[11]的Meta分析中，纳入了8项ICI联合化疗的随机对照试验，结果表明晚期肺癌患者中男性OS风险比下降24%(95%CI为66%~87%)，女性下降52%(95%CI为35%~67%)，表明女性ICI联合化疗的获益比男性更显著。这可能是由于化疗可提高女性肿瘤的免疫原性，从而增强ICI的活性。在晚期NSCLC患者中，单药ICI治疗可能男性获益更多，在ICI联合化疗方案中，女性患者获益更多。



03
抗生素使用情况


肠道菌群不仅在人体代谢过程中发挥作用，而且还能调节免疫系统从而维持宿主的生理功能。抗生素虽然在肿瘤患者围手术期感染和放化疗引起的免疫抑制相关感染中具有预防作用，但其在使用中可进一步影响肠道菌群的平衡[12]。晚期NSCLC患者大多具有吸烟史，而吸烟可损害支气管局部上皮的免疫功能和纤毛诱导的黏液清除功能，容易导致肺部感染[13]；吸烟引起的小气道慢性阻塞性疾病可引起频繁的支气管感染和慢性咳嗽、咳痰，使患者需要反复口服抗生素。Galli等[14]的一项关于NSCLC的临床研究发现，在ICI治疗过程中若抗生素使用时长超过ICI治疗时长的4.2%时，使用抗生素相比于未使用抗生素患者的OS(5.1个月 vs. 13.2个月，P<0.001)和无进展生存期(progression-free survival，PFS)(1.9个月 vs. 3.5个月，P<0.001)均显著缩短。此外，Ouaknine Krief等[15]的研究结果显示，在ICI治疗NSCLC患者的过程中，未使用抗生素患者的中位OS比早期使用抗生素(ICI开始前2个月至前1个月)的更长(13.4个月 vs. 5.1个月，P＝0.03)。一项关于评估抗生素在NSCLC的ICI疗效的Meta分析中也有类似发现，在ICI治疗之前或期间使用抗生素可使NSCLC患者中位OS缩短6个月以上，并且这种效果取决于抗生素使用时间窗口的长短，当患者在ICI开始前后60 d使用抗生素时对ICI疗效的影响更大[16]。这进一步表明在ICI治疗过程中抗生素的使用是NSCLC患者的不良预后因素。这可能是由于抗生素对肠道微生物区系的破坏导致ICI疗效降低，而良好的肠道微生物区系可通过促进抗原提呈和效应T细胞功能从而促进抗肿瘤免疫应答[17]。



04
激素使用情况


由于类固醇激素的免疫抑制特性使其主要用于ICI引起的irAE，晚期NSCLC患者治疗过程中可能更需要使用糖皮质激素控制相关临床症状如呼吸困难、肺部感染及姑息治疗等[18]。Fucà等[19]在一项纳入151例NSCLC患者采用ICI治疗的回顾性分析中发现，糖皮质激素导致PFS风险上升80%(P＝0.003)。Petrelli等[20]研究结果显示，与未服用类固醇激素的患者相比，服用激素患者的OS(HR＝1.54，P＝0.01)和PFS(HR＝1.34，P＝0.03)的风险均上升；并且发现激素用于脑转移(HR＝1.51，P<0.01)和支持治疗(HR＝2.5，P<0.01)时为OS的不良影响因素；但用于治疗irAE时并非OS的不良影响因素。这可能是由于使用皮质类固醇进行姑息治疗的亚组患者本身总体预后较差。皮质类固醇负效应只有在治疗肿瘤相关的姑息适应证时才明显，用于非肿瘤相关性疾病，如自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺疾病发作和预防过敏反应等，则与不良的预后无关[21]。KEYNOTE-407研究发现，无论是需要皮质类固醇抗过敏预处理的紫杉醇，还是不需要预处理的纳米白蛋白结合型紫杉醇，在含铂类双药化疗方案中添加帕博利珠单抗均可改善鳞状NSCLC患者的OS[22]。在NSCLC患者ICI治疗过程中，使用类固醇激素来控制肿瘤本身引起的相关症状需要谨慎。



05
irAE


在免疫治疗过程中irAE的发生是由于过度激活的T细胞产生免疫效应，对ICI有疗效的患者中发生自身免疫毒性的可能性更大[23]。一项针对270例NSCLC患者的回顾性研究发现，与发生irAE的患者相比，未发生irAE患者的中位PFS(5.2个月 vs. 1.97个月，HR＝0.42，P<0.001)明显延长，客观缓解率(objective response rate，ORR)(22.9% vs. 5.7%，P<0.001)也明显提高，但irAE的严重程度与疗效无关[24]。Ricciuti等[25]在一项大型回顾性分析中评估了来自多中心的195例接受纳武利尤单抗治疗NSCLC患者的疗效，43.6%的患者发生了irAE，与没有发生irAE的患者相比，发生irAE的患者在ORR(43.5% vs. 10.0%，P<0.001)、PFS(5.7个月 vs. 2.0个月，HR＝0.41，P<0.001)和OS(17.8个月 vs. 4.0个月，HR＝0.33，P<0.001)方面均有显著改善。另一项针对NSCLC的回顾性研究指出，在ICI治疗的早期阶段获得完全缓解或部分缓解的患者中，如果用药期间未出现irAE，其中位PFS只有5.6个月，而发生irAE患者的中位PFS为19.1个月(P<0.01)，表明irAE是ICI疗效的强力预测因子[26]。若发生irAE，则预示ICI治疗能够取得更好的临床疗效。在临床实践中，如果发生严重的irAE，往往会停止ICI治疗，如何把控irAE的严重程度还需要深入研究。



06
驱动基因突变


具有原癌驱动基因突变的NSCLC患者，靶向治疗与酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)相比，明显改善NSCLC患者的预后，但在9~14个月后产生耐药[27]。Ichihara等[28]在一项纳入58例表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)突变型NSCLC患者的临床研究中发现，先前接受EGFR-TKI治疗后PFS≥6个月的患者比<6个月的患者经ICI治疗后的PFS更短(5.3个月 vs. 12.1个月，P＝0.002 5)，表明在NSCLC的患者中EGFR突变为不良预后因素。Lee等[29]在一项Meta分析中表明，ICI在晚期NSCLC的二线和后续治疗中与多西他赛相比，OS风险比降低31%，进一步亚组分析表明在EGFR野生型患者中ICI可明显延长OS(HR＝0.67，P<0.001)，但在EGFR突变型的患者中OS并未得到延长(HR＝1.11，P＝0.540)。尚有关于ICI与驱动基因突变NSCLC患者的大型临床研究未达到研究终点[30]，ICI治疗在EGFR突变的NSCLC患者中的临床意义还需要进一步探究。

Pyo等[31]的研究将ALK阳性的转基因肺腺癌小鼠随机分为抗PD-1组、色瑞替尼组、抗PD-1联合色瑞替尼组，3组小鼠PFS分别为13 d、132 d、129 d，并没有观察到ICI联合靶向治疗比单药靶向治疗具有优势。这可能是由于肿瘤免疫微环境对治疗反应的动态变化中，驱动基因阳性的NSCLC缺乏肿瘤识别和免疫特异性肿瘤杀伤作用因子。在伴有驱动基因突变的NSCLC中，使用ICI治疗预后较差，但同时是否有其他ICI敏感的基因突变表型还有待于大样本基因测序的深入挖掘。



07
结语


年龄、性别、抗生素、类固醇激素、irAE、驱动基因突变等因素可影响ICI的疗效，这些将有助于ICI治疗期间的精细化管理，从而改善患者生命质量和总体预后；但目前NSCLC的ICI治疗仍存在以下问题：缺乏有效的数学模型对上述临床因素定性、定量及整合，不利于全面系统地预测ICI患者预后；缺乏有效生物标志物(尤其是非侵袭性标志物)预测ICI临床疗效；其他影响肺癌预后的因素与ICI的关联性尚未清楚，有待于多中心大样本的临床研究来进一步探究。随着对影响肺癌ICI因素的不断深入研究，精准ICI治疗将成为改善NSCLC预后的重要手段。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突



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