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血脂升高上他汀，主任却说：这类患者先不要用！？
2022-07-30
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甲状腺减退的患者常合并高脂血症。在此类患者中却不首选启动他汀类药物降血脂。原因如何？又应该给予怎样的治疗呢？


 
病例分享【1】：

患者，女，61 岁。


主诉：入院前 2 个月余无明显诱因出现颜面部水肿，近来自觉四肢乏力、口苦、皮肤干燥及畏寒等症状逐渐加重。


4 天前门诊查生化示：甲功：FT3＜ 0.4 pmol/L ↓，FT4：2.38 pmol/L ↓，TSH ＞100.0 mIU/L ↑，门诊给予左甲状腺素钠片 25 μg po qd（起始剂量）。


入院查：LDL-C：6.39 mmol/L ↑，HDL-C：1.87 mmol/L ↑。影像学显示主动脉硬化、轻度脂肪肝。



提问：患者目前 LDL-C 水平偏高，应选用他汀类药物降血脂作为二级预防吗？


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 甲减退患者常伴有继发高胆固醇血症


 
例如，一份报告评估了 295 例甲状腺功能减退症患者【2】。56% 的患者存在高胆固醇血症，34% 存在高胆固醇血症及高甘油三酯血症，1.5% 存在高甘油三酯血症，只有 8.5% 的患者血脂指标正常。


另一个问题是高脂血症患者中甲减的发生率高，4.2% 的患者存在甲状腺功能减退症，发生率大约是一般人群的 2 倍【3】。
 
 补充内容：
甲减发生血脂异常的机制【10、11】：

甲减患者细胞表面 LDL 受体数量减少或活性降低，从而使 LDL 胆固醇蓄积。


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 为何不首选启动他汀类药物降血脂


 
有以下 3 个方面的相关因素：

a ：甲减患者常有肌肉受累（甲减性肌病）。79% 的甲减患者具有肌肉问题（肌无力、肌痉挛、肌痛），57% ~ 90% 甲减患者的血清 CK 升高【4】。CK 升高程度与血清 TSH 水平有关，与肌病严重程度无明确关联。通常为轻度升高，不到正常值的 10 倍，通常不会出现急性肾损伤。

b ：他汀类药物具有他汀相关肌肉不良反应。他汀相关肌肉不良反应表现为肌痛、肌炎和横纹肌溶解。国内研究结果显示【5】：治疗前 CK 正常的甲减患者分为两组，他汀组患者治疗（口服左甲状腺素和他汀类药物）4 周后肌酸激酶、乳酸脱氢酶明显高于对照组（仅口服左甲状腺素）（P＜0.05）。

c ：他汀类药物加速左甲状腺激素在肝脏内的降解。有研究报道示【6】，他汀类药物可通过刺激肝脏内细胞色素 P450 同工酶 3A4 的合成，加速左甲状腺激素在肝脏内的降解，影响甲减的治疗。
 

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 正确的做法？ 



如果存在甲减，患者应使用 T4 治疗，每 4 ~ 6 周复查甲功：观察到游离 T3、T4 接近正常后，如果血脂仍未恢复正常，就加用降脂药物。

原因如下：

a：治疗甲减对血脂的影响：左甲状腺素（T4）治疗可能降低 TC、LDL、TG，尤其是治疗前这些指标显著升高的患者。国内研究显示左甲状腺素治疗甲减患者后，较治疗前 TC 降低 44%、LDL 降低 23%、TG 降低 55%【7】。

另外，国外一项有关 19 项已发表研究结果的分析评估提示【8】：对初始值为 310 mg/dL (8.0 mmol/L) 或更低的甲减患者，血清总胆固醇浓度在 T4 治疗期间平均降低了 46 mg/dL (1.2 mmol/L)；初始值大于 310 mg/dL (8.0 mmol/L) 的患者，平均降幅明显更大，降低了 131 mg/dL (3.4 mmol/L)。

b：治疗甲减对肌病的影响：补充甲状腺激素可缓解甲减性肌病的症状和体征。CK 水平在治疗后迅速回落，数周后恢复正常，恢复时间通常早于 TSH。临床症状缓解较慢，尤其是肌无力。一项研究显示【9】，在 79% 的患者中，肌肉症状消失的中位时间为 5.5 个月；1 年时，21% 的患者仍诉肌无力。


回到开头的病例：

该患者入院第 5 天调整左甲状腺素钠片为 50 μg po qd。入院第 7 天，查 CK：968.3 U/L ↑，肌红蛋白：95.8 ng/ml ↑。FT3：1.24 pmol/L ↓，FT4：2.81 pmol/L ↓，TSH＞100.0 mIU/L ↑，无医嘱调整。


患者 CK 升高，考虑甲减性肌病，随着甲状腺素的替代治疗可好转。后患者出院随访，告知患者出院后每间隔 4 ～ 6 周复查甲功并及时调整药物剂量，治疗达标后每 6 ～ 12 个月复查，每 3～6 个月测定 1 次血脂。

 

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 总结与推荐 


 
a：甲减患者常易合并血脂异常、特别是高胆固醇血症；甲减患者继发高胆固醇血症应用他汀治疗，发生肌损害的风险会明显高于其他患者，故对于这类患者，首选药物不是他汀，而是左甲状腺素片，给予左甲状腺素治疗，可在一定程度上调节血脂，部分患者甚至不使用降脂药即可恢复正常。

b：甲减患者可增加发生肌病的风险；对于伴有 CK 升高的继发高胆固醇血症甲减患者，应慎重使用他汀类药物；CK 极度升高的甲减患者，应避免剧烈运动和使用他汀类药物，以减少发生横纹肌溶解的风险；

c：已使用他汀类降脂药物的甲减患者应做好自我监测，注意戒烟戒酒、不摄入葡萄柚汁等，定期检查 CK 水平，如果出现肌痛、肌肉无力等症状，应及时就医；服用他汀类药物，导致肌酶升高的甲减患者，及时停药后肌酶能够恢复至正常水平。


提问：亚临床甲减的患者，血脂异常，是否可以通过补充甲状腺素来治疗呢？留言区欢迎讨论~



本文作者：刘洁，缪洪芸，王雪

策划：JING
投稿邮箱：renjingjing@dxy.cn
题图：视觉中国
参考文献：
[1]刘畅，临床药师参与一例甲减合并血脂异常患者治疗的病例分析，《中国处方药》  2020 年第 12 期 68-70, 共 3 页。
[2]O'Brien T, Dinneen SF, O'Brien PC, Palumbo PJ.Hyperlipidemia in patients with primary and secondary hypothyroidism.Mayo Clin Proc. 1993;68(9):860.
[3]O'Brien T, Dinneen SF, O'Brien PC, Palumbo PJ.Hyperlipidemia in patients with primary and secondary hypothyroidism.Mayo Clin Proc. 1993;68(9):860.
[4]Duyff RF, Van den Bosch J, Laman DM, et al. Neuromuscular findings in thyroid dysfunction: a prospective clinical and electrodiagnostic study[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2000,68:750.
[5]随华, 耿秀琴, 刘纯. 他汀类药物对甲状腺功能减退患者肌酶的影响 [J]. 实用医学杂志, 2010, 26(7):1223.
[6]Kisch E,Segall HS.Interaction between simvastatin and Lthyroxine [J].Ann Intern Med,2005,143(7):547．
[7]薛松, 谷丽. 左旋甲状腺素对甲状腺功能减退患者脂代谢的影响 [J]. 中西医结合心血管病电子杂志, 2020(2):2.
[8]Michalopoulou G, Alevizaki M, Piperingos G, Mitsibounas D, Mantzos E, Adamopoulos P, Koutras DA.High serum cholesterol levels in persons with 'high-normal' TSH levels: should one extend the definition of subclinical hypothyroidism?Eur J Endocrinol. 1998;138(2):141
[9]Duyff RF, Van den Bosch J, Laman DM, van Loon BJ, Linssen WH.Neuromuscular findings in thyroid dysfunction: a prospective clinical and electrodiagnostic study.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000;68(6):750.
[10]Thompson GR, Soutar AK, Spengel FA, et al. Defects of receptor-mediated low density lipoprotein catabolism in homozygous familial hypercholesterolemia and hypothyroidism in vivo[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1981,78:2591.
 [11]Hoogerbrugge N,Jansen H,Staels B,et al.Growth hormone normalizes low-density lipoprotein receptor gene expression in hypothyroid rats[J].Metabolism ,1996,45:680
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